免疫联合新辅助治疗为pMMR/MSS非转移性直肠癌带来新突破：疗效与安全性的系统评价与Meta分析

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Efficacy and safety of neoadjuvant therapy combined with immunotherapy in MMR?proficient/microsatellite stable non?metastatic rectal cancer: a systematic review and meta?analysis

本刊推荐：为解决pMMR/MSS（错配修复正常/微卫星稳定）非转移性直肠癌传统新辅助治疗效果有限的问题，研究人员开展了免疫治疗联合新辅助疗法的系统评价与Meta分析。结果显示联合方案显著提升病理完全缓解率（pCR）至35%，主要病理缓解率（MPR）达58%，且安全性良好（≥3级免疫相关不良事件仅1%）。该研究为优化这一难治人群的治疗策略提供了高级别证据。

　　

在全球结直肠癌的沉重负担中，直肠癌占据了显著比例，多数患者需要多模式治疗策略以求最佳预后。然而，现实却充满挑战：传统的术前放化疗联合手术及化疗，仅在约15%的患者中能达到病理完全缓解（pCR）。近年来，全程新辅助治疗（TNT）的出现将pCR率提升至30%以上，但这依然难以满足临床对更高器官保留率和生存改善的迫切需求，尤其对于占直肠癌绝大多数的错配修复正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）人群而言，有效的治疗选择依然匮乏。

pMMR/MSS肿瘤通常表现出有限的免疫原性，对常规免疫治疗策略反应不佳，其免疫抑制性的肿瘤微环境更是为激发强大的抗肿瘤免疫设置了重重障碍。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然在微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤中展现了革命性疗效，但在pMMR/MSS这个“冷肿瘤”领域却一度显得束手无策。能否通过联合治疗策略，特别是将免疫治疗与放疗相结合，来“加热”肿瘤微环境，从而打破治疗僵局，成为了当前研究的热点。其中，放疗方案的选择（如短程放疗SCRT与长程放疗LCRT）、免疫治疗的时机（巩固、诱导或同步）以及不同免疫检查点抑制剂的组合，都可能对临床结局产生关键影响，但这些不确定性亟需现有证据的系统性整合来阐明。

在此背景下，发表于《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》的一项系统评价与Meta分析，旨在通过严谨的亚组分析，全面评估免疫治疗联合新辅助疗法在非转移性pMMR/MSS直肠癌患者中的疗效与安全性，为未来的研究方向和临床决策提供统一视角和坚实依据。

为开展此项研究，研究人员系统检索了截至2025年4月PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase以及ASCO、ESMO会议摘要等主要数据库中的相关研究。严格遵循PRISMA（系统评价和Meta分析首选报告项目）指南，并使用MINORS（非随机研究方法学指数）工具对纳入研究的质量进行评估。最终纳入18项研究中的21个试验队列进行Meta分析。主要统计分析使用Stata 18软件，计算病理完全缓解率（pCR）、主要病理缓解率（MPR）、临床完全缓解率（cCR）、R0切除率、保肛率以及不良事件发生率的合并值，并采用I2统计量评估异质性，通过漏斗图、Egger's和Begg's检验评估发表偏倚。

疗效分析结果

分析显示，新辅助治疗联合免疫治疗在pMMR/MSS非转移性直肠癌患者中表现出令人鼓舞的疗效。合并的pCR率为35%（95% CI: 30-40%），MPR率达到58%（95% CI: 51-64%），cCR率为19%（95% CI: 11-26%）。此外，R0切除率高达99%（95% CI: 99-100%），保肛率也达到84%（95% CI: 79-90%）。这些结果明确提示该联合策略能显著提升肿瘤的病理学缓解程度和手术根治性，并为提高器官保留机会奠定了基础。

安全性分析结果

在安全性方面，联合治疗方案总体耐受性良好。1-2级免疫相关不良事件（irAEs）的发生率为45%，但≥3级的irAEs发生率仅为1%。治疗相关不良事件（TRAEs）方面，1-2级事件发生率为13%，≥3级事件发生率为6%。这表明大多数不良事件为轻度至中度，严重不良事件发生率较低。

亚组分析结果：放疗方案比较

亚组分析揭示了不同治疗策略对疗效的影响。在比较SCRT与LCRT时，SCRT组展现了显著优势：pCR率（46% vs. 31%, p<0.001）和MPR率（66% vs. 53%, p=0.02）均显著高于LCRT组，cCR率（25% vs. 15%）也呈现出优于后者的趋势（p=0.08）。这提示SCRT可能通过快速诱导肿瘤细胞凋亡、改变肿瘤微环境等方式，更有效地与免疫治疗产生协同作用。

亚组分析结果：新辅助免疫治疗方案比较

根据免疫治疗与放化疗的时序，将新辅助免疫治疗方案分为巩固、诱导和同步三组。分析发现，三组间的pCR率（巩固36%、诱导34%、同步35%）和cCR率无显著差异。然而，同步治疗组的MPR率（68%）显著高于巩固组（52%）和诱导组（53%）。这表明同步应用放疗和免疫治疗可能在诱导更深刻的肿瘤病理学退缩方面具有独特优势，其机制可能与放疗快速激活局部免疫反应有关。

亚组分析结果：免疫检查点抑制剂类型比较

在免疫检查点抑制剂类型方面，PD-1或PD-L1抑制剂单药治疗的pCR率为36%，而PD-1联合CTLA-4抑制剂的双免疫疗法pCR率为29%。MPR率在PD-1单药、PD-L1单药和双免疫疗法中分别为57%、61%和46%。cCR率在PD-1单药和双免疫疗法中分别为18%和33%。尽管数值上存在差异，但组间差异均未达到统计学显著性，提示需要更大样本的研究来明确不同免疫联合方案的优劣。

发表偏倚评估

针对pCR、MPR和cCR结局绘制的漏斗图显示分布相对对称，Egger's和Begg's检验也未提示存在显著的发表偏倚，增强了本研究结果的可信度。

综上所述，这项Meta分析有力地证实了在新辅助治疗中联合免疫治疗对于pMMR/MSS非转移性直肠癌患者是一种有效且安全的策略，能够显著提高病理缓解率和手术成功率，同时保有较高的安全性。特别值得注意的是，SCRT相较于LCRT展现出更优的疗效，凸显了其在优化治疗模式中的潜力。同步免疫治疗策略在提升MPR方面的优势也为临床实践提供了重要参考。然而，当前证据存在异质性，且纳入研究多为单臂试验，未来仍需大规模、高质量的随机对照试验来进一步验证和优化治疗策略，并深入探索其背后的免疫学机制。该研究为攻克pMMR/MSS直肠癌这一治疗难点提供了新的希望和高级别证据，标志着向更精准、更有效的个体化治疗迈出了关键一步。