综述：放疗、聚焦超声和免疫疗法在脑转移治疗中的协同作用

《Journal of Neuro-Oncology》：Synergy of radiotherapy, focused ultrasound, and immunotherapy in the treatment of brain metastases

本综述深入探讨了放疗（RT）与聚焦超声（FUS）如何协同免疫疗法（如免疫检查点抑制剂ICI、抗体药物偶联物ADC、嵌合抗原受体T细胞CAR-T）克服脑转移（BrM）治疗中的两大障碍：免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和血脑屏障（BBB）。文章强调立体定向放射外科（SRS）在2-4周窗口期内先于免疫疗法给药可优化疗效，而低强度聚焦超声（LIFU）介导的BBB开放则能显著增强药物递送并调节TME，为改善BrM患者预后提供了充满希望的多模式策略。

　　

脑转移（BrM）是最常见的颅内恶性肿瘤，其治疗仍是主要的临床挑战。与免疫疗法显示出有限获益的胶质母细胞瘤（GBM）不同，BrM的治疗前景更具希望。然而，要扩大这些疗法的成功，仍需解决几个关键问题，这凸显了将免疫疗法与局部策略相结合的巨大潜力。

脑转移中的免疫疗法

免疫疗法旨在利用和增强患者自身的免疫系统来识别和消除肿瘤细胞。在脑肿瘤的背景下，这种方法需要详细理解肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞组成。

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  BrM与GBM的免疫景观对比：尽管BrM和GBM都发生在中枢神经系统（CNS）内，但它们在细胞起源、免疫学特征和治疗反应性上存在显著差异。BrM通常保留其颅外原发肿瘤的关键免疫学特征，并且通常表现出更高的淋巴细胞浸润，而GBM则以深度免疫抑制、髓系细胞为主和丰富的肿瘤相关巨噬细胞为特征。这些生物学差异具有重要的治疗意义：BrM，特别是黑色素瘤或肺癌转移，通常对免疫检查点抑制剂（ICI）反应更好，而GBM则基本耐药。认识到这些不同的免疫景观对于定制和开发适合每种肿瘤类型的新免疫治疗方法至关重要。
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  免疫检查点抑制剂（ICI）：免疫检查点分子是调节T细胞活化和维持外周耐受的抑制性通路。其中研究最深入的目标包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1。针对这些通路的单克隆抗体（mAb）已经改变了多种实体瘤的治疗格局。例如，纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）（抗PD-1 mAb）以及伊匹木单抗（ipilimumab）（抗CTLA-4 mAb）已获批用于治疗黑色素瘤（包括BrM患者），在非小细胞肺癌（NSCLC）和特定类型的乳腺癌（如三阴性乳腺癌TNBC）中也显示出颅内疗效。
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  具有CNS活性的靶向疗法和ADC：抗体药物偶联物（ADCs）代表了一种新兴的免疫治疗模式，适用于常发生脑转移的肿瘤，例如HER2⁺乳腺癌。例如，曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）等HER2定向ADC在转移性疾病中产生了持久反应，并且新兴数据显示其在HER2阳性BrM中具有活性。然而，它们穿过完整血脑屏障（BBB）的能力仍然有限，这增加了对聚焦超声（FUS）介导的BBB开放以增强ADC递送的兴趣。
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  BrM中的CAR-T细胞疗法：嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中显示出显著疗效，但其在CNS肿瘤（包括GBM和BrM）中的应用仍受到BBB穿透受限、抗原异质性和高度免疫抑制微环境的限制。尽管面临这些挑战，早期的概念验证研究表明，CAR-T细胞可以安全地递送到CNS并诱导抗肿瘤反应，特别是当通过脑室内或瘤内给药时。将CAR-T疗法与BBB调节方法（如聚焦超声或放疗）相结合的兴趣日益增长，临床前模型表明这些方法可以增强CAR-T细胞的运输和瘤内积聚。

放疗与免疫疗法联合治疗BrM

放疗（RT）和ICI的联合应用引起了相当大的兴趣，因为有证据表明这些治疗模式的并发使用可能会提高其疗效。放疗通过抗原释放和炎症信号将肿瘤转化为原位疫苗的机制，为联合治疗提供了生物学依据。

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  临床疗效：回顾性研究表明，与单独使用RT或ICI相比，RT与免疫疗法联合通常对生存结果产生积极影响。在非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤BrM患者中，当RT在ICI之前或与之接近（通常在2-4周内）给药时，观察到颅内疾病控制率、总缓解率（ORR）和总生存期（OS）的改善。立体定向放射外科（SRS）因其驱动更强的促炎反应和原位免疫作用而受到特别关注。证据表明，在更窄的时间窗口内（例如，SRS后4周内，甚至2周内）进行联合治疗可能带来最优益处，包括降低远处脑部衰竭的风险。
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  治疗顺序和时机：最佳的排序似乎倾向于在免疫治疗之前进行放疗。提出的机制表明，放疗首先通过抗原呈递启动免疫系统，随后的ICI再对其进行放大。相反，先进行免疫治疗可能导致免疫激活随后被放疗诱导的炎症变化所抑制。时机是另一个关键变量，大多数研究将并发治疗定义为在两周到四周内给药。
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  安全性考虑：联合治疗的安全性总体良好，但与单独SRS相比，接受ICI和SRS治疗的患者发生放射性坏死（RN）的风险略有增加。放射性坏死率在不同研究中差异很大，但大多数是无症状的，仅在影像学上发现。肿瘤体积始终是毒性的最强预测因子，而不是治疗时间或顺序。因此，患者选择至关重要，肿瘤体积较小的患者和不需使用皮质类固醇的患者似乎最适合联合治疗。
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  临床意义：当前证据表明，对于经过选择的BrM患者，SRS与免疫疗法联合可带来有意义的益处，特别是在颅内疾病控制方面。可接受的安全性特征支持临床实施，但仍需仔细选择患者。

聚焦超声与免疫疗法联合治疗BrM

聚焦超声（FUS）是一种有前途的非侵入性工具，能够实现瞬态和局灶性的BBB破坏，从而促进靶向药物递送到肿瘤组织，或者在不依赖手术或电离辐射的情况下诱导直接肿瘤消融。

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  作用机制和应用：FUS可分为高强度聚焦超声（HIFU）和低强度聚焦超声（LIFU）。HIFU通常用于组织消融（热消融或机械消融），而LIFU通常用于BBB开放和微环境调节。
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  增强免疫疗法递送：BBB开放主要通过LIFU与静脉注射微泡（MB）联合使用来实现。微泡的惯性空化产生血管内剪切应力，导致BBB内皮细胞紧密连接可逆性松弛和开放。这种机制可以促进治疗化合物进入脑肿瘤并增加其在肿瘤组织内的浓度。临床前研究和初步临床研究（例如，使用磁共振引导聚焦超声MRgFUS递送曲妥珠单抗）已证实了这种方法的可行性，目前正在进行的临床试验正在评估FUS辅助递送ICI（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）到CNS的安全性和有效性。
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  调节肿瘤免疫微环境：LIFU介导的BBB开放能够通过机械和热机制调节脑内的肿瘤免疫微环境。LIFU治疗后，促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达增加，随后中性粒细胞浸润到脑实质，星形胶质细胞和小胶质细胞被激活。这种干预有可能将“冷”肿瘤重编程为“热”肿瘤，从而促进持续的抗肿瘤免疫反应。在临床前神经胶质瘤模型中，LIFU与ICI联合使用可增强对免疫治疗的反应。此外，研究表明，FUS促进的CAR-T细胞递送允许这些细胞更广泛、更持久地浸润TME，从而通过CAR增强肿瘤细胞毒性。
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  声活检：声活检是一种新颖的微创技术，它利用FUS结合MB暂时打开BBB，并将肿瘤来源的生物标志物释放到血液中，用于脑肿瘤的无创分子诊断。通过靶向特定的肿瘤区域，声活检能够实现循环肿瘤DNA和其他分子生物标志物的空间选择性富集，与传统基于血浆的液体活检相比，显著提高了检测灵敏度。

结论

CNS肿瘤（无论是原发性还是继发性）的治疗仍然受到限制性BBB和免疫抑制性TME的阻碍。将局部疗法与免疫疗法相结合已成为克服这些障碍的有希望途径。放疗，特别是SRS，已在临床实践中广泛应用，它可以通过促进抗原释放和免疫启动而作为原位疫苗，但与ICI的最佳时机对于避免T细胞抑制和耗竭、最大化疗效至关重要。相比之下，FUS介导的BBB开放尚处于早期临床试验评估阶段，尚未成为标准临床实践。虽然FUS能够实现瞬态BBB破坏以促进药物和免疫细胞进入大脑，并具有直接的抗肿瘤和免疫调节作用，但其临床应用仍是研究性的。将FUS方法转化为常规护理需要克服若干监管和技术障碍。此外，关于RT或FUS相对于免疫疗法的最佳时机，以及FUS通过何种精确机制增强免疫疗法穿过BBB的运输或疗效，仍然存在显著的知识空白。随着这些挑战得到解决，整合RT和FUS与免疫疗法的多模式方法在改善颅内肿瘤控制和生存方面具有巨大潜力。然而，关于BBB破坏的安全性、诱导的免疫反应的持久性以及理想排序方案的不确定性仍然存在。未来的前瞻性研究对于完善这些策略、界定其临床成熟度并充分发挥其协同潜力至关重要。

+ T细胞。然而，持续暴露于肿瘤抗原可能导致T细胞耗竭，以及如PD-1/PD-L1等检查点分子的过度表达。在RT后施用ICI可以部分解决这个问题并使耗竭的T细胞重新焕发活力。另一方面，FUS改变血脑屏障（BBB），增加了免疫细胞和药物穿透中枢神经系统（CNS）的可能性。这些方法结合在一起，可能有助于克服免疫疗法在进入CNS和对抗脑内肿瘤诱导的免疫抑制方面面临的关键挑战。'>