异山梨醇二硝酸酯载药速释分散型舌下片的制备与评价

异山梨醇二硝酸（ISDN）下颌含片通过冻干法优化工艺参数（干燥面积61.85 cm2，溶液体积10.14 mL）显著缩短崩解时间（3.1秒）和溶出时间（46秒），比表面积达13.428 m2/g，孔隙结构促进快速药物释放，FTIR及DSC证实药物-聚合物相容性良好且呈非晶态，规避首过代谢，适用于心脏急救。

　　
该研究旨在开发基于质量源于设计（QbD）理念的快速释放型异山梨醇二硝酸酯（ISDN）下颌含片，通过冷冻干燥（LYO）技术优化制剂工艺参数，并系统评估其理化特性、体外溶出行为及稳定性。研究采用23因子设计实验，对比溶剂 casting（SC）与LYO工艺制备的ISDN下颌含片及薄膜，重点考察工艺参数对崩解时间（DT）和药物释放时间（t80%）的影响，最终确定优化的LYO工艺参数。

### 研究背景与意义
心血管疾病占全球死亡人数的1/3，其中缺血性心脏病（IHD）发病率持续上升。ISDN作为硝酸酯类药物，通过激活鸟苷酸环化酶释放一氧化氮实现血管扩张，但其口服生物利用度不足30%，且存在首过代谢效应，导致起效延迟。传统口服制剂需克服肝脏首过代谢，而硝酸酯类药物的快速释放需求在急救场景中尤为重要。下颌给药系统可规避首过效应，通过丰富的黏膜血管实现快速吸收，尤其适用于患者意识丧失的急性心绞痛发作场景。

### 关键研究进展
1. **制剂技术对比**
- **溶剂 casting（SC）**：通过溶液成膜技术制备薄膜，但工艺参数单一，导致薄膜结构致密（密度1.44 g/cm3），孔隙率低（比表面积9.52 m2/g），溶出速率较慢（t80% 29–330秒）。
- **冷冻干燥（LYO）**：通过冰晶升华形成多孔结构（密度0.633 g/cm3，比表面积13.43 m2/g），孔隙直径0.2–3.5 nm，显著提升流体渗透效率。

2. **工艺参数优化**
采用响应面法确定关键参数组合：
- **干燥工艺（A）**：LYO显著优于SC（p<0.0001），DT缩短至3.1秒（SC为20–22秒）。
- **铸模面积（B）**：61.85 cm2时DT和t80%达到最优平衡。
- **溶液体积（C）**：10.14 mL与孔隙形成正相关（p<0.017）。
优化后预测误差（DT：+1.3%，t80%：-0.26%）验证模型可靠性。

3. **理化特性表征**
- **微观结构**：LYO含片显示均匀的亚微米级孔隙（SEM），表面粗糙度Ra<3.5 nm（AFM），确保快速湿润和药物扩散。
- **结晶状态**：XRD显示LYO含片结晶度仅9.9%，药物以非晶态分散于HPMC E15基体中，促进溶出一致性。
- **热稳定性**：DSC证实ISDN在基体中保持化学惰性，未发生降解或结晶变化。

4. **体外溶出与透皮特性**
- **溶出动力学**：LYO含片在37℃磷酸盐缓冲液（pH 6.8）中，t80%仅46秒，较SC薄膜（t80% 260–330秒）提升85%。
- **黏膜渗透**：体外透皮实验显示，LYO含片稳态渗透速率（3.77 μg/cm2·min）与ISDN溶液（3.26 μg/cm2·min）无统计学差异，证实其高效透皮能力。

5. **稳定性验证**
三个月室温储存后，LYO含片的崩解时间（2.58秒→2.64秒）、药物含量（99.73%→98.76%）、孔隙率（13.43 m2/g→12.89 m2/g）均保持稳定（p>0.05），满足长期储存需求。

### 创新性与临床价值
本研究首次系统验证了冷冻干燥技术制备的ISDN下颌含片在制剂工程层面的优势：
- **孔隙工程**：通过LYO形成的多孔结构（比表面积增加42%）显著缩短药物释放时间，实现“即溶即释”特性。
- **结晶调控**：非晶态ISDN与HPMC E15的相容性（FTIR光谱匹配度>95%）确保药物快速解离。
- **工艺可控性**：QbD-FMEA整合设计（质量属性：DT、t80%）与实验参数（铸模面积、溶液体积）的关联性建模，使制剂开发标准化。

### 与现有技术的对比
| 指标 | 溶剂 casting（SC） | 冷冻干燥（LYO） | 改进幅度 |
|--------------|---------------------|------------------|----------|
| 崩解时间（DT） | 20–22秒 | 2.1–4.3秒 | 缩短80% |
| 80%释放时间（t80%） | 260–330秒 | 42–66秒 | 缩短87% |
| 比表面积 | 9.52 m2/g | 13.43 m2/g | 提升41% |
| 粘度 | 高（致密结构） | 低（多孔网络） | 释放速率提升3倍 |

### 工艺优化策略
1. **多孔结构调控**：通过调整冻干参数（温度-50℃，压力0.028 mbar）控制冰晶生长方向，形成垂直于基体结构的孔隙网络，促进流体渗透。
2. **表面润湿性优化**：含片表面接触角<30°（通过液氮吸附法测定），确保与唾液快速润湿。
3. **机械性能平衡**：HPMC E15与PG（1% w/w）的协同作用，使含片在崩解时间（DT）与机械强度（ folding endurance 280±5次）间取得最佳平衡。

### 局限性及未来方向
1. **临床前验证不足**：尚未进行动物实验验证黏膜吸收效率及首过代谢规避效果。
2. **生产放大挑战**：实验室规模（Petri盘）到中试（滚筒干燥机）的工艺参数转换需进一步研究。
3. **长期安全性**：ISDN局部黏膜沉积可能引发耐受性，需开展毒理学评估。

### 总结
本研究通过QbD-FMEA整合方法，成功开发了首例LYO工艺制备的ISDN下颌含片，其快速崩解（DT<5秒）和脉冲式释放特性（t50%达94.88%）为急救用药提供了创新解决方案。该技术平台可拓展至其他硝酸酯类药物（如单硝酸甘油酯）及速效黏膜给药系统开发，对急性心血管事件的治疗具有重要临床转化价值。