钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在注射造影剂患者中的应用及其对肾脏的不良影响

《Clinical and Translational Science》：Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors Use and Adverse Kidney Outcomes in Patients Receiving Contrast Media

SGLT2i在对比剂暴露患者中短期无防AKI/AKD效果，但显著降低长期肾功能恶化风险，尤其在男性、65岁以下、基线eGFR<60及糖尿病患者中。

　　
本文针对钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在对比剂使用患者中的肾脏保护作用进行了系统性分析。研究基于台湾长庚医疗数据库，纳入2016至2018年间接受对比剂检查的10,320例患者，通过倾向得分匹配法比较了使用SGLT2i（344例）与未使用者（688例）的肾脏结局差异。

### 研究背景与意义
随着介入放射学发展，对比剂肾病（CIN）发生率持续上升。现有数据显示，糖尿病患者CIN风险高达29.4%，非糖尿病患者为13%。尽管多种预防策略（如 hydration、钠 bicarbonate等）被研究，但尚未形成统一方案。SGLT2i作为新型降糖药，除血糖调控外，其通过抑制肾近曲小管葡萄糖重吸收、促进尿糖排泄等机制可能改善肾脏血流动力学。然而，现有研究多聚焦于糖尿病患者的短期肾功能保护，对比剂暴露患者中SGLT2i的长期肾脏保护效应尚不明确。

### 关键研究发现
1. **短期肾脏事件无显著差异**：
- 研究主要终点为急性肾损伤（AKI）、急性肾病（AKD）、持续30%以上eGFR下降或肾替代治疗（KRT）的综合发生率。结果显示SGLT2i组（29.94%）与非使用者（34.30%）差异不显著（HR=0.95，95%CI 0.75-1.20）。
- 单纯分析AKI（发生率2.33% vs 1.89%）和AKD（25.00% vs 26.31%）亦无统计学差异。

2. **长期肾脏功能保护显著**：
- 30%以上eGFR持续下降事件中，SGLT2i组风险降低52%（HR=0.48，95%CI 0.29-0.81）。
- 分层分析显示该保护效应在男性（HR=0.45）、65岁以下患者（HR=0.35）、基线eGFR<60 mL/min/1.73m2（HR=0.43）、糖尿病患者（HR=0.50）等亚组中均显著。

3. **肾脏功能演变轨迹**：
- 短期（3个月内）SGLT2i组eGFR下降幅度（-2.01 vs -2.43 mL/min/1.73m2/年）与非使用者无统计学差异。
- 长期（24个月）随访显示，SGLT2i组年化eGFR下降幅度比对照组低0.29 mL/min/1.73m2（p=0.1019），其中基线CKD患者差异达0.35 mL/min/1.73m2（p<0.001）。

### 机制探讨与临床启示
1. **病理生理学机制**：
- 对比剂肾病的核心机制包括肾缺血性损伤和直接肾毒性作用。SGLT2i通过以下途径可能产生保护：
- **抗氧化作用**：抑制近曲小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）可减少葡萄糖氧化产生的活性氧簇（ROS），改善肾髓质缺氧状态。
- **容量调节**：促进尿糖排泄可能改善渗透性利尿，减轻肾间质水肿。
- **血流动力学改善**：临床前研究显示SGLT2i可增加肾血流量，尤其在糖尿病微血管病变模型中效果显著。

2. **亚组差异的生物学解释**：
- **男性患者**：男性常伴随更严重的血管内皮功能障碍，SGLT2i可能通过改善血管张力（如抑制肾素-血管紧张素系统）产生额外保护。
- **老年患者（<65岁）**：该群体对比剂敏感度较高，SGLT2i的早期肾血流改善可能延缓功能恶化。
- **糖尿病合并CKD患者**：此类患者肾小球滤过率（eGFR）处于临界状态，SGLT2i的长期保护作用可能通过延缓肾小球硬化进展实现。

3. **临床实践建议**：
- **短期预防**：研究未显示SGLT2i能降低急性肾损伤或急性肾病发生率，可能与对比剂类型（如碘克沙醇 vs 碘海醇）、剂量及肾功能状态相关。
- **长期管理**：对于接受多次对比剂检查的患者（如每年2-3次），建议在检查前3个月启动SGLT2i治疗，以获得持续肾保护。
- **特殊人群应用**：
* 非糖尿病患者：需关注基线eGFR水平（<60 mL/min/1.73m2者受益更显著）
* 肿瘤患者：合并糖尿病或CKD风险更高，SGLT2i的肾保护可能降低化疗相关肾毒性
* 冠心病患者：尤其接受PCI治疗者，可考虑SGLT2i联合抗血小板治疗

### 研究局限性
1. **观察性设计**：可能存在未测量混杂因素（如患者依从性、对比剂具体种类及剂量）。
2. **数据来源限制**：台湾长庚医疗体系覆盖仅12%全国人口，且医疗实践模式与其他地区存在差异。
3. **终点定义争议**：将3个月后eGFR持续下降作为主要终点，可能忽略急性期病理改变。

### 未来研究方向
1. **机制验证**：需通过动物实验或体外模型明确SGLT2i抑制肾缺血损伤的具体通路（如HIF-1α信号通路）。
2. **真实世界证据**：建议开展多中心前瞻性研究，纳入不同对比剂类型（含钆剂）和肾功能分期的患者。
3. **经济学评估**：需结合治疗成本与肾替代治疗费用，建立成本-效益模型。

### 总结
本研究首次系统证实SGLT2i在对比剂暴露患者中的长期肾脏保护作用。虽然未能改善急性期肾脏事件，但其延缓慢性肾功能恶化的效果在多个高危亚组中显著。临床实践中应权衡短期与长期效益，对于需多次对比剂检查的高危人群（糖尿病、CKD、老年男性），建议在安全窗口期（停药3个月以上）启动SGLT2i治疗，以获得最大肾脏保护收益。后续研究需关注药物依从性对疗效的影响，以及不同SGLT2i类药物（如达格列净vs恩格列净）的差异作用。