靶向RNA聚合酶I可抑制核糖体的生成，从而阻止肝纤维化的进展

《LIVER INTERNATIONAL》：Targeting RNA Polymerase I Inhibits Ribosome Biogenesis to Block Liver Fibrosis Progression

肝纤维化中Pol I调控的核糖体生物合成促进肝星状细胞活化及纤维化进展，通过血清检测、动物模型及细胞实验验证，过表达Pol I增强活化与生物合成，敲低或抑制可逆转此过程，提示Pol I为肝纤维化治疗新靶点。

　　

摘要

背景与目的

肝纤维化对全球健康造成了严重负担，而在肝星形细胞（HSC）激活过程中蛋白质合成的增加在肝纤维化的进展中起着关键作用。核糖体是蛋白质合成的场所。RNA聚合酶I（Pol I）是一种蛋白质，它在核糖体生物发生过程中负责将核糖体DNA（rDNA）基因转录为核糖体RNA（rRNA）。因此，我们研究了Pol I调控的核糖体生物发生在HSC激活和肝纤维化进展中的作用及其机制。

方法

首先，我们检测了被诊断为肝纤维化患者的血清中Pol I的表达水平。然后，我们在代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）和四氯化碳（CCl₄）的小鼠模型中评估了Pol I调控的核糖体生物发生水平。最后，我们在LX2细胞中过表达或敲低Pol I基因，并在体内和体外使用Pol I抑制剂CX-5461，以评估核糖体生物发生和HSC激活的水平。

结果

肝纤维化患者的血清中Pol I水平升高。此外，在MASH和CCl₄小鼠模型中，以及被转化生长因子β1（TGFβ1）激活的HSC中，Pol I调控的核糖体生物发生水平也显著增加。Pol I的过表达能够增强HSC的激活并促进核糖体生物发生，而Pol I的敲低或抑制剂CX-5461则抑制了这些过程。

结论

在HSC激活和肝纤维化进展过程中，Pol I调控的核糖体生物发生显著增加。Pol I可能成为肝纤维化诊断和治疗的潜在靶点。

总结

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• 蛋白质合成的增加在肝星形细胞的激活过程中起着关键作用。
• Pol I在调控肝星形细胞激活中的确切作用及其在肝纤维化诊断和治疗中的重要性仍不明确。
• 本研究阐明了Pol I调控的核糖体生物发生在肝星形细胞激活和肝纤维化进展中的关键作用。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向相应作者提出合理请求后获得。