Parkin 诱导 HMGB1 的泛素化及大量细胞外囊泡的释放，从而激活抗肿瘤免疫 可购买

《Cancer Research》：Parkin Induces Ubiquitination and Large Extracellular Vesicle Release of HMGB1 to Activate Antitumor Immunity Available to Purchase

Parkin通过K48连接泛素化HMGB1，促进其包裹于自噬和线粒体来源的大外泌体（LEV），激活宿主细胞的干扰素信号通路和特异性CD8+ T细胞亚群（效应型/自我更新型/细胞毒性型），从而抑制同种移植瘤生长，该效应依赖HMGB1。

　　

摘要

Parkin（PRKN）是一种与线粒体相关的E3泛素连接酶，参与调控线粒体自噬和细胞器质量控制。最近的研究表明，PRKN还与刺激抗肿瘤免疫以及重塑肿瘤免疫微环境有关。在本研究中，我们发现PRKN主要通过K48连接方式将警报分子高迁移率族盒蛋白1（HMGB1）的Lys146位点（K146）进行泛素化。通过分子建模分析，PRKN的中间环结构域（Gln326–Leu358）与HMGB1的氨基末端A-box结构域（Met1–Ser42）发生了广泛的相互作用，形成了一个线粒体相关的PRKN–HMGB1复合物，使K146位于泛素活性位点Gly76和Arg74附近。PRKN对K146的泛素化并未导致其通过蛋白酶体降解，而是使HMGB1（而非HMGB1 K146A突变体）能够被装载到自噬产生的大型细胞外囊泡（LEV）以及线粒体衍生的大型细胞外囊泡中。随后，释放出的PRKN–HMGB1–LEV在受体细胞中引发了强烈的干扰素（IFN）和细胞因子反应，促进了具有效应功能（CD69⁺/KLRG1⁺）、自我更新能力（TCF1⁺/PD-1⁺）和细胞毒性（KLRG1⁺/GrzB⁺）的CD8⁺ T细胞亚群的扩增。条件性表达PRKN能够诱导HMGB1的释放，在体内激活肿瘤内的CD8⁺ T细胞，并抑制同源肿瘤的生长；这种效应可被HMGB1沉默所消除。这些数据表明，PRKN–LEV调控的HMGB1释放机制通过刺激干扰素信号通路和扩增特定的CD8⁺ T细胞亚群来重塑抗肿瘤免疫。

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