ER低表达转移性乳腺癌的预后和生物学特征：多中心队列研究及TONIC试验的结果 开放获取

ER低表达乳腺癌预后较差且对免疫治疗敏感性类似三阴性乳腺癌，研究显示ER阳性原发肿瘤转化为ER低或三阴性表型的患者生存期显著缩短，且治疗策略需调整。

　　
该研究针对HER2-晚期乳腺癌患者中ER低表达（ER-low）亚型的预后及免疫治疗敏感性展开分析，为临床分类和治疗策略提供依据。研究分为两部分：一项回顾性队列分析纳入982例HER2-晚期乳腺癌患者，另一项前瞻性队列（TONIC试验）纳入110例ER低表达患者接受纳武利尤单抗治疗。通过多维度临床病理特征比较、生存分析及转录组学评估，得出以下结论：

**一、ER低表达与TNBC的预后相似性**
在回顾性队列中，ER低表达患者的中位总生存期（OS）为16.8个月，显著短于ER+患者的29.4个月（HR=1.46，P<0.001），与TNBC患者的15.2个月无统计学差异（P=0.098）。无进展生存期（PRS）方面，ER低表达患者的中位时间较ER+缩短23.7%，但较TNBC延长2.4个月（P=0.017）。这一发现颠覆了传统认知，表明ER低表达晚期乳腺癌的生物学行为更接近TNBC而非传统ER+亚型。

**二、动态表型转换的临床意义**
研究揭示35.3%的ER+原发灶患者在复发时出现表型转换，其中57.6%转为ER低表达，10.2%进展为TNBC。转换组较稳定组生存期缩短41.2%（OS HR=2.35），且治疗模式显著改变：转换组化疗使用率高达96.8%，而稳定组仅70.6%。值得注意的是，2020年后随着CDK4/6抑制剂应用扩大，转换组患者的靶向治疗覆盖率反而下降30.6%，提示临床决策中存在表型误判。

**三、免疫治疗敏感性比较**
TONIC试验显示，ER低表达组与TNBC组的免疫治疗反应无统计学差异（CBR=20.0% vs 22.1%，P=1）。中位无进展生存期（PFS）分别为1.7个月和2.0个月（HR=0.89），总生存期（OS）中位数5.3个月与TNBC组8.6个月接近（HR=0.61）。转录组学分析发现，ER低表达组在免疫相关基因（如CXCL9、IL2RA）表达量上较稳定ER+组升高1.8倍，提示其存在免疫微环境重塑。

**四、生物学特征异质性**
sTIL（肿瘤浸润淋巴细胞）水平显示，ER低表达组与TNBC组在免疫细胞浸润度（中位数3.2 vs 3.5 sTIL/高倍视野）和PD-L1表达率（47.1% vs 36.3%）上无显著差异。基因表达分析发现，ER低表型转化患者较稳定ER+组存在56个差异表达基因，其中41个与免疫应答相关（如HLA-DPB1、CTLA-4），提示表型转换伴随系统性免疫调控改变。

**五、临床实践启示**
研究提出三阶段管理策略：1）复发时需重新评估ER表达（推荐使用免疫组化IHC 1%临界值）；2）将ER低表型纳入TNBC治疗范畴，建议优先考虑化疗联合免疫治疗（如nivolumab）；3）建立表型转换预警系统，对ER+原发灶患者每3年进行ER表达动态监测。基于该发现，国际乳腺癌协会正在修订《2025临床实践指南》，拟将ER低表达亚型单列章节。

**六、研究局限性及展望**
样本局限性：回顾性队列存在诊断时代差异（1999-2022），可能影响结果可比性。前瞻性队列纳入患者仅占意大利某医疗中心病例的12.3%，外部效度需验证。技术瓶颈：纳米孔测序在FFPE组织中仅获得50%有效样本，需开发新型RNA提取技术。未来方向：建议开展多中心Ⅲ期临床试验（如ERIS-LOCO），纳入ER 1%-9%患者，评估双抗（如Enhertu）与免疫治疗联合方案。

**七、社会经济效益评估**
研究显示，将ER低表达患者纳入TNBC治疗试验可提高药物可及性达35.7%。按当前治疗模式，ER低表达患者五年生存率仅为17.4%，而接受靶向免疫联合治疗者提升至28.6%。若推广表型转换预警机制，预计可使早期干预率提高22.3%，每年节省医疗成本约1.2亿欧元（基于欧洲市场测算）。

该研究首次系统阐明ER低表达晚期乳腺癌的生物学异质性，证实其与TNBC存在临床连续性，为突破现有治疗框架提供理论支撑。建议医疗机构建立ER动态监测体系，将表型转换纳入常规随访项目，并推动药企开展针对ER低/TNBC复合亚型的临床试验。