母体健康状况与母婴配对血病毒组及垂直传播的关联研究

《npj Biofilms and Microbiomes》：Maternal health status is associated with paired maternal and cord blood virome and mother-to-infant transmission

本研究针对母体健康状况如何影响母婴病毒组传播这一关键问题，通过病毒宏基因组学技术对433例母体外周血和426例脐带血样本进行系统分析。研究发现母体疾病状态会显著改变母婴血病毒组结构，导致脐带血病毒多样性增加，并鉴定出Parvoviridae等与疾病相关的特异性病毒标志物。该研究为理解生命早期病毒暴露机制和制定母婴健康干预策略提供了重要科学依据。

　　

在生命起源的奇妙旅程中，子宫曾长期被视为绝对无菌的庇护所。然而，随着科学研究的深入，这个传统认知正被不断刷新。越来越多的证据表明，胎儿在母体内就可能通过胎盘接触各种微生物和病毒，这些早期暴露的病毒群落如何影响新生儿免疫系统的发育，成为围产期医学领域亟待解答的重要问题。脐带血作为连接母体与胎儿循环系统的特殊桥梁，不仅承担着营养和气体交换功能，更可能成为早期病毒暴露的关键通道。尽管已有研究在母体血浆、阴道分泌物等部位检测到病毒存在，但对于配对母体外周血和脐带血病毒组的系统比较仍然缺乏，特别是母体健康状况对这一过程的调控作用尚不明确。

近日发表在《npj Biofilms and Microbiomes》上的研究，通过大规模病毒宏基因组分析，首次系统揭示了母体健康状况与母婴配对血病毒组特征及垂直传播模式的关联。该研究由江苏大学附属人民医院重症医学研究所张雯团队主导，通过对433例母体外周血和426例配对脐带血样本进行深度测序，绘制了迄今为止最全面的围产期血病毒组图谱。

研究人员主要采用了病毒宏基因组测序技术，通过对母体外周血和脐带血样本进行病毒颗粒富集、核酸提取和建库测序，结合生物信息学分析流程，包括去宿主序列、de novo组装、病毒基因组注释和系统发育分析等关键技术方法。样本来源于江苏大学附属武进医院收治的产妇，根据健康状况分为健康组和疾病组，疾病组包括妊娠期糖尿病、妊娠期甲状腺功能减退、妊娠期贫血和妊娠期高血压疾病等单一并发症患者。

病毒宏基因组概览

研究共构建175个测序文库，生成35.8亿条原始 reads，从中鉴定出520万条属于已知真核病毒的基因组reads。通过序列组装获得57个近完整病毒基因组，涵盖四个核心病毒科：Anelloviridae（指环病毒科）、Circoviridae（圆环病毒科）、Parvoviridae（细小病毒科）和Flaviviridae（黄病毒科）。

母体与脐带血病毒组组成

在病毒科水平上，母体外周血病毒组主要由噬菌体和Anelloviridae主导，而脐带血中Parvoviridae和人内源性逆转录病毒的相对丰度显著增加。UpSet分析显示，疾病组母婴对特有共享的病毒物种数量（15个）远高于健康组（1个），表明母体健康状况可能影响病毒传播特性。

母体与脐带血病毒组多样性分析

α多样性分析显示，母体疾病状态导致母体外周血病毒多样性显著降低，而脐带血病毒多样性反而升高。β多样性分析表明，样本类型和母体健康状况共同影响病毒群落结构，主坐标分析显示各组间存在明显分离。

健康与疾病状态下差异病毒组特征

STAMP分析鉴定出多个与健康状况相关的差异病毒科。在脐带血中，Parvoviridae在疾病组显著富集，提示母体疾病可能促进该病毒科的垂直传播。特别值得注意的是，BeAn 58058病毒在健康母胎对中富集，显示出独特的生态分布模式。

四种病毒科的差异丰度分析

配对样本分析显示，Anelloviridae、Circoviridae和Flaviviridae在母体外周血中的丰度显著高于脐带血，而Parvoviridae则呈现相反趋势。值得注意的是，在健康组中Parvoviridae更富集于母体外周血，而在疾病组中其脐带血丰度显著更高，提示母体疾病状态可能改变胎盘屏障功能。

Anelloviridae的系统发育分析

研究组装获得41个Anelloviridae的ORF1序列，其中仅1个来源于脐带血，其余均来自母体外周血。系统发育分析显示这些病毒分为三个明显分支，全基因组相似性分析进一步证实了Alphatorquevirus、Betatorquevirus和Gammatorquevirus三个属之间的清晰界限。

Circoviridae的系统发育分析

六条Circoviridae序列中，五条属于Circovirus，一条属于Cyclovirus。值得注意的是，来自配对母体血和脐带血的Blood16-15453和Blood104-354543序列与Cynopterus sphinx环状DNA病毒2具有99%的氨基酸序列一致性，支持了该病毒科可能存在母婴传播的假设。

Parvoviridae和Flaviviridae的系统发育分析

Parvoviridae的NS1蛋白系统发育分析显示，脐带血来源的序列与反刍动物来源的细小病毒聚类，提示可能存在跨种传播。而Flaviviridae仅从母体外周血中组装获得三条Pegivirus序列，未在脐带血中发现完整基因组。

研究讨论部分指出，该研究首次通过大规模配对样本分析揭示了母体健康状况对母婴病毒组结构的显著影响。母体疾病不仅改变了母体外周血病毒组多样性，还增强了脐带血病毒组的复杂性。不同病毒科表现出截然不同的传播模式：Anelloviridae主要局限于母体循环系统，而Parvoviridae和Circoviridae则显示出跨胎盘传播的证据。特别重要的是，系统发育分析为病毒垂直传播提供了分子证据，同时揭示了围产期病毒组具有高度遗传多样性。

这些发现为理解生命早期病毒暴露的机制提供了新的视角，提示母体健康状况可能通过改变胎盘屏障功能和选择性，影响新生儿病毒组的初始定植。该研究建立的围产期病毒组数据库为后续研究提供了宝贵资源，对开发基于病毒组监测的母婴健康评估工具具有重要指导意义。未来研究需要结合纵向采样和功能实验，进一步阐明特定病毒在胎儿免疫发育中的作用及其与远期健康结局的关联。