SLC45A2通过促癌与免疫抑制双重机制驱动前列腺腺癌进展的机制研究

《Scientific Reports》：SLC45A2 drives prostate cancer progression through tumor promotion and immune suppression

本研究针对前列腺腺癌（PRAD）预后差、免疫治疗疗效有限的临床难题，聚焦跨膜转运蛋白SLC45A2的未知功能。团队通过整合TCGA数据库多组学分析与体外实验，首次揭示SLC45A2通过激活PI3K/AKT通路促进肿瘤增殖迁移，并通过抑制CD8+T细胞浸润介导免疫逃逸。该研究为PRAD的预后评估和靶向治疗提供了新型代谢-免疫调控轴关键靶点。

　　

前列腺腺癌（Prostate Adenocarcinoma, PRAD）作为全球男性发病率第二的恶性肿瘤，尽管前列腺特异性抗原筛查和格里森评分系统提升了早期诊断效率，但转移性患者仍面临化疗耐药和靶向治疗选择有限的困境，五年生存率不足30%。这种治疗瓶颈与PRAD的高度异质性密切相关，而肿瘤代谢重编程与免疫微环境相互作用的机制尚未明确，尤其缺乏能同时靶向肿瘤增殖和免疫调节的关键分子。

近年来，溶质载体（Solute Carrier, SLC）家族蛋白在肿瘤代谢与免疫调控中的作用逐渐受到关注。例如SLC16A3通过乳酸外流诱导T细胞耗竭，SLC7A5通过色氨酸消耗抑制T细胞功能。然而，同为SLC家族成员的SLC45A2在PRAD中的功能仍属空白。此前研究仅报道SLC45A2通过调节黑素体糖酵解影响黑色素瘤转移，其在前列腺癌代谢调控与免疫微环境塑造中的作用尚未被探索。值得注意的是，PRAD具有典型的"冷肿瘤"特征，表现为CD8⁺T细胞浸润不足和免疫抑制细胞富集，这极大限制了免疫检查点抑制剂的疗效。

基于此，苏州高新区人民医院泌尿外科吴泽明团队在《Scientific Reports》发表研究，通过整合TCGA-PRAD数据库的499例肿瘤样本和52例正常组织转录组数据，结合体外细胞实验和动物模型，系统阐明了SLC45A2通过"促癌-免疫抑制"双重机制驱动PRAD进展的新机制。

研究采用多维度技术方法：基于TCGA数据库的差异表达分析与Cox回归模型筛选预后关键基因；qRT-PCR和Western blot验证基因表达；CCK-8、伤口愈合和Transwell实验评估细胞增殖迁移；ssGSEA算法分析24种免疫细胞浸润；免疫组化验证组织蛋白表达；移植瘤模型进行体内验证；CD8⁺T细胞共培养实验探索免疫调节机制。

SLC45A2作为PRAD独立预后因子

通过TCGA数据库分析发现SLC45A2在肿瘤组织中显著高表达，且与不良预后显著相关。配对组织分析显示癌组织中SLC45A2 mRNA水平较正常组织上调4.3倍（P<0.001）。临床病理关联分析进一步揭示，SLC45A2高表达与晚期T分期（P=0.040）、淋巴结转移（P=0.048）和远处转移（P=0.029）显著相关。

SLC45A2塑造免疫抑制微环境

免疫浸润分析显示SLC45A2表达与细胞毒性免疫细胞（NK细胞、CD8⁺T细胞）浸润呈显著负相关，而与髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）正相关。这一发现提示SLC45A2可能通过抑制抗肿瘤免疫应答促进PRAD进展。

SLC45A2促进PRAD细胞恶性表型

在多种PRAD细胞系（LNCaP、DU145等）中验证发现SLC45A2在mRNA和蛋白水平均显著高表达。功能实验表明，敲低SLC45A2可抑制细胞增殖和迁移，而过表达则产生相反效应。值得注意的是，凋亡实验显示SLC45A2并不影响细胞凋亡率，提示其主要通过调控增殖迁移而非凋亡发挥作用。

PI3K/AKT通路介导SLC45A2的促癌效应

机制研究发现SLC45A2通过激活PI3K/AKT信号通路上调增殖标志物PCNA表达。使用PI3K激动剂IGF-1可逆转SLC45A2敲低对细胞增殖和迁移的抑制作用。特别值得注意的是，SLC45A2与脂肪酸代谢关键酶AMACR（α-甲基酰基辅酶A消旋酶）存在显著正相关，提示二者可能通过"代谢重编程轴"协同促进肿瘤进展。

SLC45A2调控CD8⁺T细胞杀伤功能

共培养实验证实，SLC45A2敲低可显著增强CD8⁺T细胞对DU145细胞的杀伤作用。当同时进行SLC45A2敲低和CD8⁺T细胞共培养时，肿瘤细胞数量下降最为显著，表明SLC45A2在介导免疫逃逸中发挥关键作用。

该研究首次系统阐明了SLC45A2在PRAD中的双重作用机制：一方面通过PI3K/AKT-AMACR轴促进肿瘤增殖迁移，另一方面通过抑制CD8⁺T细胞浸润介导免疫逃逸。这种"代谢-免疫"交叉调控机制的揭示，不仅填补了SLC45A2在PRAD研究领域的空白，更为重要的是为克服PRAD免疫治疗耐药提供了新思路。研究提示靶向SLC45A2可能同时抑制肿瘤生长并逆转免疫抑制微环境，这种双效调控策略尤其适用于具有"冷肿瘤"特征的PRAD治疗。尽管研究在机制深入层面存在局限，如SLC45A2调控PI3K/AKT通路的具体上游机制尚未明确，但作为首个系统揭示SLC45A2在PRAD中作用的研究，其发现的代谢-免疫调控轴为开发精准治疗策略提供了重要理论依据。