樟脑衍生物的抗癌与抗氧化潜力：体外与计算机模拟研究揭示其高选择性及安全性

《Scientific Reports》：In vitro and in silico analysis of anticancer and antioxidant potential of camphor derivatives

本研究针对癌症治疗中药物选择性低、毒性大等难题，通过Claisen-Schmidt缩合合成系列樟脑衍生物，系统评估其抗癌活性及作用机制。结果表明，噻吩（化合物5）和苯并呋喃（化合物9）衍生物对胃癌（AGS）、结肠癌（HT-29）及前列腺癌（PC-3）细胞具显著选择性细胞毒性（IC50低至31.8 μM，选择性指数SI达7.0），其作用机制与线粒体途径凋亡诱导相关。此外，活性化合物展现低溶血性及计算机预测低毒性，提示其作为高安全性抗癌候选药物的潜力。该研究为天然产物结构修饰开发靶向抗肿瘤药物提供了新策略。

　　

癌症作为全球第二大死因，其发病率随人口老龄化及环境致癌物暴露增加而持续攀升。传统化疗药物虽能抑制肿瘤生长，却常因缺乏选择性而损伤正常细胞，导致严重副作用。在这一背景下，从天然产物中寻找高效低毒的抗癌先导化合物成为研究热点。樟脑作为一种结构独特的单萜类天然产物，其刚性双环骨架为化学修饰提供了理想模板，但此前其衍生物的抗癌潜力尚未被充分探索。发表于《Scientific Reports》的这项研究，通过将樟脑与杂环醛类结合，合成了一系列新型衍生物，并系统评价了其抗癌活性、作用机制及安全性，为开发选择性抗癌药物提供了重要依据。

研究团队采用Claisen-Schmidt缩合反应合成10种樟脑衍生物，通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术完成结构表征。利用人胃癌（AGS）、结肠癌（HT-29）、前列腺癌（PC-3）细胞系及正常胃上皮细胞（GES-1）进行体外细胞毒性评估（SRB法），计算半数抑制浓度（IC₅₀）及选择性指数（SI）。通过DPPH和ABTS自由基清除实验评价抗氧化活性，流式细胞术检测线粒体膜电位变化以分析凋亡机制，并开展溶血实验及计算机模拟（SwissADME、ProTox-II）预测化合物毒性及药代动力学性质。

合成目标化合物

通过樟脑与杂环醛的Claisen-Schmidt缩合，成功合成10种α,β-不饱和酮类衍生物，产率达85%-96%。光谱数据证实所有化合物结构正确，其中噻吩（化合物5）和苯并呋喃（化合物9）衍生物因杂原子（硫、氧）及芳环扩展结构，可能增强生物活性。

化合物细胞毒性及选择性

化合物5和9对癌细胞表现出显著选择性毒性。化合物5对AGS、HT-29、PC-3细胞的IC₅₀分别为43.2 μM、87.5 μM、63.57 μM（SI为4.2、2.1、3.0）；化合物9的IC₅₀为31.8 μM、76.3 μM、97.0 μM（SI达7.0、3.0、2.3）。结构-活性关系（SAR）分析表明，噻吩和苯并呋喃基团可通过增强疏水相互作用及π-π堆叠提升靶点结合能力。

抗氧化能力

樟母核无直接自由基清除活性，但衍生物均表现剂量依赖性抗氧化作用。化合物3在DPPH和ABTS实验中活性最强（IC₅₀分别为430.0 μM、953.0 μM），其呋喃结构可能通过电子效应促进自由基中和。

化合物3、5和9诱导的膜通透性变化

流式细胞术显示，化合物5和9可显著降低线粒体膜电位，提示其通过激活线粒体通透性转换孔（mPTP）诱导凋亡。化合物3虽也能触发膜电位丧失，但其较弱细胞毒性可能与其强抗氧化活性抵消促凋亡信号有关。

樟脑衍生物的血相容性

多数化合物在300 μg/mL浓度下溶血率低于15%，但化合物4溶血率高达49.74%，提示其膜损伤风险。化合物5和9在有效抗癌浓度下溶血率低（<15%），治疗窗口较宽。

计算机模拟毒理学风险评估

所有衍生物符合Lipinski五规则（LogP<5，HBD=0），具良好口服吸收及血脑屏障穿透性。毒性预测显示多数化合物为低毒级（类4-5），仅化合物9和10可能具神经毒性及呼吸毒性风险。

本研究证实，樟脑经杂环修饰后可显著提升其抗癌选择性，其中噻吩和苯并呋喃衍生物通过线粒体凋亡途径发挥高效低毒作用。其低溶血性及计算机预测安全性进一步支持其作为抗癌先导化合物的潜力。该工作不仅拓展了天然产物结构优化策略，也为开发靶向肿瘤细胞的高安全性药物提供了新方向。