ASS1通过精氨酸-mTORC1/c-Myc信号轴驱动T细胞急性淋巴细胞白血病的进展

《Scientific Reports》：ASS1 facilitates T-ALL progression via the arginine-mediated mTORC1/c-Myc signaling pathway

本研究针对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）缺乏有效靶向疗法的临床难题，系统探讨了代谢酶ASS1在T-ALL中的功能与机制。研究发现ASS1在T-ALL中显著高表达且与不良预后相关，通过体内外实验证实ASS1缺失可抑制白血病细胞增殖并诱导凋亡。机制上，ASS1通过维持细胞内精氨酸水平激活mTORC1/c-Myc信号通路，从而促进T-ALL进展。该研究为T-ALL提供了新的潜在治疗靶点，具有重要临床转化意义。

　　

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性强、预后差的血液系统恶性肿瘤，其治疗仍主要依赖化疗，但耐药和复发问题突出。由于T-ALL具有高度异质性，目前缺乏针对其特定分子机制的有效靶向药物，因此寻找新的治疗靶点成为当务之急。近年来，代谢重编程被认为是肿瘤发生发展的关键特征之一，其中氨基酸代谢异常在多种癌症中扮演重要角色。精氨酸作为半必需氨基酸，不仅参与蛋白质合成，还是多种生物活性分子的前体，但其在T-ALL中的作用尚不明确。

在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，张子健等团队首次系统揭示了精氨琥珀酸合成酶1（ASS1）在T-ALL中的促癌作用及其分子机制。为阐明ASS1的功能，研究人员采用多种关键技术：包括利用公共数据库（GEO、TARGET）进行生物信息学分析；通过慢病毒介导的shRNA敲低和过表达技术在T-ALL细胞系（如Jurkat、MOLT-4）中进行基因功能验证；采用RNA测序（RNA-seq）和基因集富集分析（GSEA）筛选下游信号通路；通过蛋白质印迹（Western blot）和流式细胞术检测蛋白表达与细胞凋亡；使用细胞衍生异种移植（CDX）小鼠模型评估体内白血病进展；并通过液相色谱法测定细胞内精氨酸水平。

ASS1高表达与T-ALL不良预后相关

研究人员通过分析T-ALL转录组数据发现，ASS1在白血病细胞中显著上调。进一步在多种T-ALL细胞系中验证了ASS1在mRNA和蛋白水平的高表达，且其高表达与患者生存期缩短显著相关。

ASS1敲低抑制T-ALL细胞增殖并诱导凋亡

通过shRNA敲低ASS1表达后，T-ALL细胞的增殖能力显著受抑，凋亡率明显上升。回补实验证实该效应并非脱靶作用所致。在CDX模型中，ASS1敲低可显著延缓白血病进展、减少骨髓浸润并延长小鼠生存期。

ASS1通过精氨酸-mTORC1/c-Myc轴促进T-ALL进展

RNA-seq分析显示，ASS1敲低导致一碳代谢和核苷酸合成通路相关基因下调，并显著抑制mTORC1/c-Myc信号活性。实验证实ASS1缺失会降低细胞内精氨酸浓度，而外源补充精氨酸可恢复mTORC1/c-Myc通路活性和细胞增殖能力。c-Myc过表达可逆转ASS1敲低引起的增殖抑制，表明该通路是ASS1发挥作用的关键下游机制。

结论与意义

本研究首次揭示ASS1在T-ALL中通过调控精氨酸代谢激活mTORC1/c-Myc信号通路，从而促进白血病细胞生存和疾病进展。这一发现不仅深化了对T-ALL代谢异常机制的理解，还为开发针对ASS1的靶向疗法提供了理论依据。尽管研究未在原发性患者样本和PDX模型中进行验证，但其系统性实验设计及机制阐释仍具有重要参考价值，为克服T-ALL临床治疗难题提供了新方向。