COMT基因型与脯氨酸相互作用对阿尔茨海默病阴性症状的影响：一项概念验证研究

《BJPsych Open》：A proof-of-concept study: investigating the impact of COMT genotype and proline on negative symptoms in Alzheimer’s disease

本研究针对阿尔茨海默病(AD)阴性症状缺乏有效干预的难题，通过横断面设计探讨了COMT Val158Met基因型与血浆脯氨酸水平对50例AD/MCI+患者阴性症状的交互影响。结果发现高脯氨酸对Val/Val及Val/Met基因型患者症状有改善作用，而对Met/Met基因型患者呈现恶化效应（PANSS阴性条目交互系数0.025, p=0.031）。该发现揭示了神经精神疾病中脯氨酸-多巴胺通路调控的新机制，为靶向治疗开发提供了理论依据。

　　

在阿尔茨海默病的复杂临床表现中，阴性神经精神症状如情感淡漠、社交退缩和情感表达减少，构成了独立于认知障碍和抑郁的核心行为维度。这些症状不仅加速患者功能衰退，更显著加重照护者负担。尽管其临床影响深远，当前针对阴性症状的有效干预手段仍极为有限。值得注意的是，类似症状在精神分裂症等重性精神疾病中同样常见，而近年来研究发现，氨基酸脯氨酸作为中枢神经系统神经调节剂，与多巴胺代谢关键酶——儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的活性存在密切互动，共同调控前额叶皮层多巴胺水平，进而影响阴性症状的表达。

基于这一科学背景，James D. Clelland和Catherine L. Clelland领衔的研究团队提出创新假设：COMT基因型与脯氨酸的相互作用可能同样适用于阿尔茨海默病谱系的阴性症状调控。研究团队在《BJPsych Open》发表了这项概念验证性横断面研究，首次在痴呆人群中验证该交互模型的有效性。

研究方法核心包括：从哥伦比亚大学阿尔茨海默病与痴呆研究中心招募50例符合标准的疑似AD或具有AD生物标志物的轻度认知障碍(MCI+)患者，采用双盲设计采集空腹血浆检测脯氨酸浓度，并通过基因分型确定COMT Val¹⁵⁸Met多态性（Val/Val为高酶活性型，Met/Met为低酶活性型）。阴性症状评估采用阳性与阴性症状量表(PANSS)的阴性条目和阿尔茨海默病阴性症状评估量表(SANS-AD)两种标准化工具。统计分析采用最小绝对收缩和选择算子(Lasso)回归模型，重点检验COMT与脯氨酸对阴性症状的交互效应，同时控制诊断类型、抑郁程度和阳性症状等协变量。

主要发现与交互效应

通过Lasso回归模型分析，COMT与脯氨酸的交互项对PANSS阴性条目评分具有显著预测作用（交互系数β=0.025, 95%CI[0.002,0.047], p=0.031），且经错误发现率(FDR)校正后仍保持显著。趋势性交互效应也见于SANS-AD总分（β=0.075, p=0.055）和PANSS阴性子量表（β=0.030, p=0.093）。如图1所示，基因型分层分析揭示出截然不同的脯氨酸效应方向：在Met/Met基因型个体中，高脯氨酸水平与更严重的阴性症状相关（红色趋势线）；而在Val/Val和Val/Met基因型中，高脯氨酸反而与症状改善相关（绿色和蓝色趋势线）。这种相反的作用模式与团队早期在精神病群体中的发现部分一致，但Val/Met基因型的受益趋势在痴呆人群中尤为新颖。

群体特征与症状分布

如表1所示，三组基因型患者在人口学特征和血浆脯氨酸水平上无显著差异，但Val/Val基因型患者的SANS-AD总分显著高于其他两组(p=0.044)。此外，AD痴呆患者比MCI+患者表现出更严重的阴性症状，因此诊断类型被纳入后续模型的协变量。

讨论与机制阐释

研究者提出神经生物学机制模型：高脯氨酸可能通过脯氨酸氧化酶(PRODH)依赖途径增强前额叶谷氨酸能突触传递，进而引起多巴胺信号过度激活。对于COMT酶活性较低的Met/Met基因型个体，这种多巴胺激增无法被有效代谢，导致前额叶多巴胺水平超出最佳范围（超多巴胺能状态），诱发阴性症状。相反，Val/Val基因型个体的高COMT活性可缓冲多巴胺升高，使原本可能偏低的多巴胺水平（低多巴胺能状态）正常化，从而发挥症状改善作用。这一“倒U型”剂量效应曲线与多种神经精神疾病中多巴胺与认知功能的经典模型高度吻合。

研究意义与局限

本研究首次在阿尔茨海默病人群中证实COMT-脯氨酸通路对阴性症状的调控作用，为跨诊断生物标志物开发和精准治疗策略提供理论依据。局限性包括样本量较小（尤其Met/Met组仅8例），以及不同阴性症状评估工具的结果差异。未来需要通过更大样本的队列研究验证发现，并利用神经影像学和分子生物学技术深入探索脯氨酸-多巴胺相互作用的脑内机制。

结论

本研究通过精准的基因-环境交互分析，证实COMT Val¹⁵⁸Met基因型调节血浆脯氨酸对阿尔茨海默病阴性症状的影响方向，为针对该通路的靶向药物研发和个体化治疗策略奠定重要基础。这一发现不仅深化了对阿尔茨海默病神经精神症状病理生理机制的理解，更凸显了跨精神神经疾病生物机制的共通性，为未来研究开辟新方向。