长期环境空气污染暴露与心血管-肾脏-代谢综合征0-3期成人新发心血管疾病的风险：一项中国全国性前瞻性队列研究

《Scientific Reports》：Long-term exposure to ambient air pollution and incident cardiovascular disease in adults with cardiovascular–kidney–metabolic stages 0–3: a nationwide prospective cohort study in China

本研究针对心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征早期（0-3期）这一心血管疾病（CVD）预防关键窗口期，探讨了长期暴露于环境空气污染物（PM2.5、NO2、O3）对新发CVD风险的影响。这项全国性前瞻性队列研究发现，PM2.5和NO2暴露显著增加CVD风险，并存在非线性剂量反应关系；时间依赖模型进一步揭示了O3的显著危害。多污染物模型表明PM2.5是主要驱动因素。该研究为将空气污染纳入CKM综合管理策略提供了重要证据。

　　

心血管疾病（CVD）是全球范围内的主要死亡原因，其发生发展往往与代谢异常、肾脏功能受损等多种因素交织在一起。2023年，美国心脏协会（AHA）提出了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征这一新概念，将心血管疾病、慢性肾脏病（CKD）、2型糖尿病和肥胖视为一个连续的、渐进性的整体健康问题。CKM综合征的早期阶段（0-3期）被认为是预防显性心血管疾病发生的关键窗口期。然而，在当前针对CKM综合征的管理指南中，虽然强调了生活方式、药物治疗和社会健康决定因素的重要性，一个关键的环境因素——环境空气污染——却被显著地忽视了。这一忽视在像中国这样面临严重空气污染问题的国家显得尤为突出，其国家平均PM_2.5浓度远高于世界卫生组织（WHO）的建议值，使数亿人长期暴露于高污染水平之下。尽管已有研究将空气污染与CKM综合征的各个独立组分（如高血压、糖尿病）联系起来，但尚不清楚长期暴露于空气污染物是否会加速处于CKM早期阶段的庞大人群向临床心血管疾病的进展。为了填补这一关键证据空白，研究人员开展了一项全国性的大规模研究，旨在明确长期暴露于PM_2.5、NO₂和O₃是否会增加处于CKM 0-3期成人新发心血管疾病的风险，其研究成果发表在《Scientific Reports》上。

为开展此项研究，研究人员主要依托几个关键技术方法：首先是利用具有全国代表性的中国健康与养老追踪调查（CHARLS）前瞻性队列，该队列覆盖了中国28个省的150个县/区的45岁及以上居民，为本研究提供了详尽的基线健康信息、随访数据和生物样本检测结果；其次是应用了中国高分辨率空气污染物（CHAP）数据集，该数据集融合了多源卫星遥感、地面观测和人工智能技术，能够以高空间分辨率（PM_2.5、O₃为1公里，NO₂为10公里）提供历史时期的污染物浓度数据，从而实现了对研究对象居住地长期空气污染暴露的精确评估；最后，在统计分析上，研究不仅采用了传统的Cox比例风险模型来评估污染物与疾病风险的关联，还运用了限制性立方样条（RCS）分析非线性关系、时间依赖的暴露模型以及贝叶斯核机器回归（BKMR）等多污染物模型，以深入探究暴露-反应关系、动态效应和污染物的混合效应。

结果

基线特征

研究最终纳入了6321名基线时无心血管疾病的参与者，平均年龄为58.9岁，女性占52.7%。其中，大部分参与者（64.3%）处于CKM分期中最高的第3期。经过中位6.9年的随访，共有896名（14.2%）参与者新发心血管疾病。与未患病者相比，后来发生心血管疾病的参与者年龄更大，女性比例更高，并且基线时具有更差的心血管代谢风险 profile，包括更高的衰弱、代谢综合征、高血压、慢性肾脏病患病率，以及更不利的临床和实验室指标。

空气污染物暴露与时空趋势

基线时，后来发生心血管疾病的参与者其PM_2.5和NO₂的暴露水平显著高于未患病者。从空间分布看，PM_2.5和NO₂浓度在中国东部和中部地区最高，而夏季O₃在北方和西部地区较高。在研究期间，全国环境PM_2.5和NO₂水平呈下降趋势，而O₃水平则稳步上升。

基线空气污染物与新发心血管疾病的关联

在完全调整的模型中，基线PM_2.5和NO₂浓度每增加10 μg/m³，新发心血管疾病的风险分别显著增加20%（PM_2.5: HR = 1.20；NO₂: HR = 1.20）。相比之下，基线O₃暴露未显示出显著关联。按污染物浓度四分位数进行分析的结果与连续暴露模型的结果一致。

剂量反应关系与阈值识别

暴露反应分析揭示，PM_2.5和NO₂与新发心血管疾病风险之间存在非线性关系。当污染物浓度超过特定阈值时（PM_2.5为39.64 μg/m³，NO₂为39.86 μg/m³），心血管疾病风险显著增加。O₃的关联模式则有所不同，在较低浓度下观察到的风险最高，但置信区间较宽，表明存在不确定性。

亚组分析

PM_2.5和NO₂的不良心血管效应在不同年龄、性别、吸烟状况和烹饪燃料类型的亚组中基本一致。然而，研究发现地理区域存在显著的效应修饰作用，PM_2.5和NO₂与心血管疾病的关联在东部中国比在西部地区更强。

时间依赖暴露模型的结果

在使用年度更新暴露指标的时间依赖模型中，三种污染物均与新发心血管疾病显著相关。值得注意的是，O₃的关联变得具有统计学意义（HR = 1.20），同时PM_2.5（HR = 1.20）和NO₂（HR = 1.28）的关联依然稳健。

多污染物联合效应评估

在多污染物Cox模型中，PM_2.5与新发心血管疾病之间的强正相关关系在调整了NO₂和/或O₃后仍然稳健。由于PM_2.5和NO₂之间存在强正相关，在同时调整PM_2.5后，NO₂的系数变为负值，这更可能反映了多重共线性导致的系数不稳定性，而非真实的保护效应。相互作用分析发现，同时暴露于高浓度PM_2.5和高浓度NO₂或O₃的参与者，其心血管疾病风险最高，提示污染物间可能存在协同作用。BKMR分析进一步证实了这些发现，表明污染物混合暴露对心血管疾病风险存在正向的整体效应，并确定PM_2.5是主要贡献者。

敏感性分析

研究的主要发现在一系列预先设定的敏感性分析中均保持稳健，包括应用1年和2年暴露滞后期、排除随访前两年内发病的参与者、仅分析农村参与者、使用城市水平的混合效应模型控制空间聚类、以及使用PM₁₀和PM₁作为替代的颗粒物暴露指标等。

综上所述，这项针对中国CKM综合征0-3期成年人的大规模前瞻性队列研究明确显示，长期暴露于环境空气污染物PM_2.5、NO₂和O₃会显著增加新发心血管疾病的风险。研究不仅确认了单一污染物的危害，还通过先进的统计模型揭示了非线性的剂量反应关系、污染物的动态效应以及它们之间的协同作用，并明确指出PM_2.5在混合暴露中的主导地位。这些发现具有重要的公共卫生意义。首先，它将处于CKM早期阶段的人群明确为空气污染心血管危害的易感人群，为针对这一庞大群体进行精准预防提供了靶点。其次，研究识别出的PM_2.5风险阈值（约40 μg/m³）虽高于WHO的指导值，但接近中国现行标准，这为在污染严重地区制定阶段性、可实现的空气质量改善目标提供了基于实证的科学依据，有望在短期内带来显著的心血管健康收益。最后，研究结果强烈呼吁将环境健康因素，特别是空气污染暴露，整合到CKM综合征的临床风险评估和综合管理框架中。这意味着在个体层面，医生应考虑患者的居住环境空气质量作为风险分层的因素之一；在公共卫生政策层面，则需要采取多维度策略，包括推动清洁能源、优化城市规划、加强空气质量管理，并结合个人防护措施（如在污染高峰期间减少户外活动、使用防护口罩等），共同减轻CKM人群的心血管疾病负担。这项研究填补了环境因素在CKM综合征早期干预中的证据空白，强调了跨部门合作对于应对日益增长的心血管-肾脏-代谢疾病负担的必要性。