房颤患者无症状脑微血管病变与认知功能下降的纵向风险研究

《Scientific Reports》：Silent cerebral microvascular disease and the longitudinal risk of cognitive decline in atrial fibrillation

本研究针对非瓣膜性房颤（NVAF）患者认知功能下降的机制，开展了为期24个月的前瞻性观察研究。通过系统性的脑磁共振成像（MRI）和蒙特利尔认知评估（MoCA），发现NVAF组与窦性心律（SR）组在无症状性脑微血管病变（包括静止性缺血性卒中和小微出血）发生率上无显著差异（17.4% vs. 17.4%），但NVAF组MoCA评分下降更显著（-1.04 vs. 0.000, p=0.041），表明NVAF独立影响认知功能衰退。该研究为房颤相关认知障碍的非栓塞机制提供了新证据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）作为最常见的心律失常之一，其临床负担日益加重。研究表明，AF不仅显著增加卒中、心力衰竭等心血管事件风险，还与认知功能下降和痴呆密切相关。令人担忧的是，约20%的AF患者存在无症状性脑梗死（Silent Cerebral Infarction, SCI），这些"静默"的脑部病变可能与认知功能障碍密切相关，但其具体影响机制尚不明确。尽管新型口服抗凝药如依度沙班（edoxaban）能有效预防临床卒中并降低痴呆风险，但关于AF患者在接受抗凝治疗期间新发脑部病变及其与认知功能关联的前瞻性研究仍属空白。

为深入探讨这一问题，由近畿大学医学部心血管内科的Yusuke Kondo副教授领衔的研究团队，在《Scientific Reports》上发表了题为"Silent Cerebral Microvascular Disease and the Longitudinal Risk of Cognitive Decline in Atrial Fibrillation"的研究成果。这项名为SKAF的前瞻性、多中心、观察性研究，旨在明确非瓣膜性房颤（Nonvalvular Atrial Fibrillation, NVAF）患者无症状性脑血管疾病的发生率及其与认知功能下降的纵向关联。

研究团队在日本7个中心招募了313名年龄≥60岁的参与者，其中NVAF组213例，窦性心律（Sinus Rhythm, SR）对照组97例。所有参与者均接受了系统的基线评估，包括详细的病史采集、血栓栓塞风险评分（CHADS₂和CHA_{22-VASc评分）、体格检查和心电图检查。值得注意的是，NVAF组中有156例（80%）患者接受了依度沙班抗凝治疗。}

研究的核心技术方法包括：采用1.5T或3.0T磁共振扫描仪进行脑部成像，通过T2加权液体衰减反转恢复（FLAIR）序列识别静止性缺血性卒中，利用T2加权梯度回波序列检测脑微出血（Cerebral Microbleeds, CMBs）；使用迷你精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）和蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）工具定量评估认知功能；所有影像和认知评估均在基线和24个月随访时进行。

主要研究结果

基线特征比较

如表1所示，NVAF组患者年龄较大（72.8±6.7岁 vs. 70.8±5.9岁，p=0.014），男性比例较高（69.5% vs. 44.3%，p<0.001），CHA_{22-VASc评分较高（2.7±1.3 vs. 2.5±1.1，p=0.021）。两组在高血压、糖尿病、血脂异常等常见心血管危险因素方面无显著差异。}

无症状性脑微血管病变发生率

经过24个月随访，NVAF组和SR组在复合主要终点（无症状性缺血性卒中和小微出血）发生率上无显著差异（17.4% vs. 17.4%，p=1.00）。具体而言，无症状性缺血性卒中发生率分别为10.8%和9.3%（p=0.083），小微出血发生率分别为8.1%和9.2%（p=1.00）（表2）。多因素分析显示，年龄、性别、体重指数（BMI）、高血压、糖尿病、慢性肾病等传统危险因素与脑血管疾病发生无显著相关性（表3）。

认知功能变化

尽管两组在基线时MMSE和MoCA评分无显著差异，但24个月随访后发现，NVAF组MoCA评分显著下降（-1.04分），而SR组基本保持稳定（变化0.000分），组间差异有统计学意义（p=0.041）（表4）。这一结果表明，NVAF是认知功能下降的独立危险因素。值得注意的是，MMSE评分在两组间无显著变化，提示MoCA对早期、轻微的认知功能下降更为敏感。

不良事件发生情况

24个月随访期间，NVAF组主要不良事件发生率显著高于SR组（19.2% vs. 5.2%，p<0.001）。NVAF组发生缺血性卒中4例（1.9%），出血性卒中2例（0.93%），而SR组无卒中事件发生（表5）。

讨论与意义

本研究首次在前瞻性设计下，系统评估了接受统一抗凝治疗（依度沙班）的NVAF患者无症状性脑微血管病变与认知功能下降的关联。结果表明，尽管抗凝治疗可能有效预防明显的脑血管事件，但NVAF患者仍表现出进行性认知功能下降，提示存在独立于栓塞机制的病理生理过程。

与瑞士AF研究（Swiss-AF）相比，SKAF研究所有NVAF患者均接受同一新型口服抗凝药治疗，减少了药物异质性对结果的干扰。此外，本研究排除了既往有脑梗死或痴呆病史的患者，更能反映AF本身的长期影响。

研究结果支持AF与认知功能下降之间存在复杂关联的假说。除传统栓塞机制外，可能涉及多种非栓塞途径：AF导致的血流动力学异常（心房收缩功能丧失、房室不同步）可能引起脑灌注不足；脑微血管功能障碍和自主神经调节异常可能影响脑血管对二氧化碳的反应性；炎症、氧化应激和内皮功能障碍等分子机制也可能参与其中。

特别值得注意的是，NVAF与认知功能下降的关联不仅限于血管性痴呆，近年证据表明其也增加阿尔茨海默病和老年性痴呆风险。本研究中，尽管两组间无症状性脑微血管病变发生率无差异，但NVAF组仍出现认知功能下降，提示AF可能通过直接影响神经退行性过程促进痴呆发生。

研究局限性

本研究存在若干局限性：样本量相对较小，观察性设计无法确立因果关系；对照组并非完全健康人群；未收集脑供血动脉粥样硬化信息；使用不同场强（1.5T/3.0T）MRI可能影响微梗死检测灵敏度；缺乏AF持续时间、抗凝治疗 initiation时机等关键信息。

结论与展望

SKAF研究表明，在接受规范抗凝治疗的NVAF患者中，无症状性脑微血管病变风险与SR患者相当，但NVAF仍是认知功能下降的独立危险因素。这一发现强调了在AF管理中，除预防临床卒中外，还需关注认知功能保护。未来研究应深入探讨AF导致认知功能下降的非栓塞机制，并探索综合管理策略，以改善AF患者的长期神经认知预后。

随着AF治疗方法的进步，心血管疾病相关死亡率显著下降，非心血管原因死亡（如认知功能障碍和痴呆）的相对重要性日益凸显。因此，深入理解AF与认知功能下降的关联机制，对于制定全面管理策略、改善患者长期生活质量具有重要意义。