抗纤维化治疗在家族性特发性肺纤维化中的疗效与安全性：一项多队列比较研究

《Scientific Reports》：Antifibrotic therapy in familial idiopathic pulmonary fibrosis: a comparative cohort study

本研究针对家族性肺纤维化（FPF）患者抗纤维化治疗疗效不明确的临床问题，开展了一项回顾性多队列研究。通过比较280例接受吡非尼酮或尼达尼布治疗的FPF与散发性IPF患者，发现两组在药物耐受性、急性加重（AE）发生率和生存期方面无显著差异。结果表明抗纤维化治疗对FPF患者同样安全有效，为临床实践提供了重要循证依据。

　　

肺，作为人体与外界气体交换的关键器官，其健康状态直接关系到生命质量。然而，有一类被称为间质性肺病（Interstitial Lung Disease, ILD）的疾病，正悄然侵蚀着这部分功能。其中，特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）作为一种慢性、进展性、纤维化性间质性肺炎，病因不明，预后极差，诊断后的中位生存期仅约3-5年。更令人担忧的是，IPF中存在一种家族聚集现象，即家族性肺纤维化（Familial Pulmonary Fibrosis, FPF）。既往研究表明，在抗纤维化药物（如吡非尼酮和尼达尼布）问世前，FPF患者相较于散发性IPF患者，死亡风险更高。遗传易感性在IPF的发病中扮演着重要角色，诸如端粒相关基因、表面活性物质相关基因、MUC5B、TOLLIP等基因的变异均被证实与疾病发生相关。2023年欧洲呼吸学会（European Respiratory Society, ERS）共识声明明确定义了FPF，并推荐使用抗纤维化药物进行治疗。然而，这些药物在FPF这一特殊群体中的实际疗效、安全性和对生存期的影响究竟如何，此前尚缺乏专门的研究数据。这种知识的空白，使得临床医生在面对FPF患者时，对于治疗策略的选择和预后判断存在不确定性。

为了填补这一关键证据空白，由Keisuke Morikawa、Yuzo Suzuki等研究人员牵头，在《Scientific Reports》上发表了一项回顾性多队列研究。该研究旨在直接比较抗纤维rot治疗背景下，FPF-IPF与散发性IPF患者在药物耐受性、急性加重（Acute Exacerbation, AE）发生率和死亡率方面的差异，从而评估抗纤维化治疗对FPF-IPF患者的实际价值。

本研究主要采用了回顾性队列研究的设计和方法。研究人员从日本滨松医科大学医院（队列1，n=141）和Seirei Mikatahara综合医院及Seirei滨松综合医院（队列2，n=139）纳入了280例接受吡非尼酮或尼达尼布治疗的IPF患者。FPF的定义严格遵循2023年ERS共识，即至少两名一级或二级亲属患有任何类型的纤维化性ILD。研究通过查阅医疗记录收集患者的临床资料、肺功能检查结果（如FVC、DLCO）和实验室数据（如KL-6, SP-D）。疾病严重程度使用性别-年龄-生理学（Gender-Age-Physiology, GAP）指数进行评估。统计分析方面，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线和累积发生率曲线，并用log-rank检验或Gray检验进行组间比较。多变量分析则使用Cox比例风险回归模型（用于死亡率）和Fine-Gray比例风险回归模型（用于治疗中止和AE发生率，并将死亡作为竞争风险），以调整潜在混杂因素，特别是GAP指数。

临床特征

对280例IPF患者（合并队列）的分析显示，45例（16.1%）符合FPF标准。与散发性IPF患者相比，FPF-IPF患者诊断和开始抗纤维化治疗的年龄更轻（中位年龄68岁 vs 73岁），女性比例更高（28.9% vs 15.3%）。两组在吸烟史、体重指数（BMI）、肺功能（FVC%、DLCO%）、血清标志物（KL-6, SP-D）及GAP评分方面均无显著差异，表明两组基线疾病严重程度具有可比性。

抗纤维化治疗中止发生率

药物耐受性是临床关注的重点。在整个观察期内，共有102例（36.4%）患者中止抗纤维化治疗，最常见原因为药物不良反应（Adverse Drug Reactions, ADRs），主要是胃肠道不适（食欲不振、恶心、腹泻）和肝酶升高，其次是疾病进展。

FPF-IPF患者与散发性IPF患者的治疗中止率无显著差异（42.2% vs 35.3%）。中止的具体原因（如ADR、疾病进展）在两组间分布也无统计学差异。敏感性分析（分别分析两个队列）结果一致。

急性加重（AE）发生率

在排除了27例治疗前即发生AE的患者后，对253例患者进行分析。期间，FPF-IPF组有10例、散发性IPF组有49例发生AE。

累积发生率分析显示，两组间AE发生率无显著差异。在两个子队列中的分析也得到相同结论。

死亡风险与死亡原因

观察期间，FPF-IPF组24例死亡，散发性IPF组134例死亡。两组患者的死亡原因构成相似，约半数死于疾病进展导致的慢性呼吸衰竭，其余主要死于AE和感染。散发性IPF组有9例死于肺癌，FPF-IPF组无此情况。生存分析显示，FPF-IPF组中位生存时间为53个月，散发性IPF组为38个月，组间无显著差异。

敏感性分析（分别分析两个队列）结果与合并队列一致。

调整GAP指数的多变量分析

为更准确评估FPF本身的影响，研究进行了多变量分析，调整了GAP指数。结果显示，FPF的存在与治疗中止风险、AE发生率或死亡风险的增加均无显著关联。

本研究结论指出，在接受抗纤维化治疗的情况下，家族性特发性肺纤维化（FPF-IPF）与散发性IPF在药物耐受性、急性加重风险以及死亡率方面表现出可比性。尽管FPF-IPF患者通常更年轻且女性比例较高，但多变量分析在调整了GAP指数后证实，FPF并非死亡率增加的独立危险因素。这一发现具有重要意义，因为在抗纤维化时代之前的研究普遍认为FPF-IPF患者的预后比散发性IPF更差。本研究结果提示，抗纤维化治疗（吡非尼酮和尼达尼布）可能为FPF-IPF患者带来了与散发性IPF患者相似的临床益处，有效地改善了这一高危人群的预后，使得两者的生存结局趋于一致。这为抗纤维化药物在FPF-IPF患者中的广泛应用提供了有力的回顾性真实世界证据支持，增强了临床医生使用这些药物治疗FPF患者的信心。当然，研究者也客观指出了本研究的局限性，如回顾性设计、FPF依赖患者自报家族史可能导致的低估、样本量相对有限以及研究对象均为亚洲人群等。未来需要前瞻性、多民族、包含遗传学分析的研究进一步验证这些发现，并将研究范围拓展至非IPF的家族性进行性纤维化性间质性肺病（FPF-PPF）患者。