地塞米松疗程与剂量对早产双胎呼吸结局的影响：一项揭示多疗程潜在风险的回顾性队列研究

《Scientific Reports》：Dexamethasone dosage and course effects on respiratory outcomes in preterm twins: retrospective cohort study

本研究针对早产双胎中地塞米松不同给药方案（完整疗程、不完整疗程及多疗程）对新生儿呼吸结局的影响展开回顾性队列分析。研究发现，与单次完整疗程相比，多疗程地塞米松暴露会显著增加CPAP支持需求、新生儿短暂性呼吸急促及肺不张风险；而接受2-3剂不完整疗程则与更严重的出生窒息及脑室内出血相关。该研究为优化双胎早产孕期ACS给药策略提供了关键循证依据，对改善新生儿预后具有重要意义。

　　

在全球范围内，早产始终是新生儿死亡的主要原因之一，而呼吸窘迫综合征(RDS)更是导致早产儿死亡的首要元凶。对于占早产相当比例的双胎妊娠而言，这一问题尤为突出。过去几十年来，产前皮质类固醇(ACS)已被证实能有效降低早产儿RDS的发生率和严重程度，成为改善早产儿预后的关键干预措施。然而，临床实践中常常面临一个棘手的问题：当孕妇面临紧急早产风险时，往往难以完成标准的ACS完整疗程；而针对那些有反复早产风险的孕妇，是否应该给予多个疗程的ACS，一直存在争议。

尽管ACS的短期益处明确，但越来越多的证据表明，重复或过量使用ACS可能带来不良后果，包括胎儿生长受限、肾上腺抑制，甚至对神经系统发育产生长远影响。这种通过宫内环境影响胎儿器官发育的现象，被称为"胎儿编程"效应。特别值得注意的是，目前关于ACS使用的大多数指南和研究主要基于单胎妊娠的数据，针对双胎妊娠的最佳ACS给药方案证据不足。双胎妊娠由于其独特的生理特点，药物在母胎单位的分布、代谢可能完全不同，这使得将单胎研究结果直接外推至双胎存在风险。

正是在这一背景下，泰国玛希隆大学西里拉医院的研究团队开展了这项大规模回顾性队列研究，旨在评估不同地塞米松给药方案对早产双胎新生儿呼吸结局的影响。该研究近期发表在《Scientific Reports》上，为这一重要临床问题提供了有价值的见解。

研究人员主要采用了回顾性队列研究设计，数据来源于2016年至2020年间在医院分娩的病例记录。研究共纳入1,115例双胎妊娠，涉及2,298名新生儿，确保了足够的统计效力。通过医院信息系统收集了包括产妇 demographics、合并症、分娩方式、新生儿体重、Apgar评分等在内的完整临床数据。统计分析方法包括描述性统计、卡方检验、Fisher精确检验、Mann-Whitney U检验以及多因素logistic回归等，以控制潜在混杂因素的影响。

研究结果

全部研究人群分析

研究人群的平均孕周为33.5±2.6周，平均新生儿体重为1851.2±504.9克。与接受完整ACS疗程（4剂地塞米松）的新生儿相比，接受不完整疗程（<1个疗程）的新生儿RDS发生率更高（14.1% vs 8.6%）。而接受超过一个疗程ACS的新生儿则需要更多的呼吸支持：持续气道正压通气(CPAP)支持的风险增加40%（aRR 1.400），肺不张风险增加近2.5倍（aRR 2.456），新生儿短暂性呼吸急促(TTN)风险增加68%（aRR 1.682）。

特别值得注意的是，接受2-3剂地塞米松（不完整疗程）的新生儿，出现严重出生窒息的风险增加88%（aRR 1.881），脑室内出血(IVH)风险增加一倍（aRR 2.001），肌张力低下的风险也显著增加。

不同孕周亚组分析

研究还按孕周进行了分层分析，发现在极早产儿（28⁺⁰-31⁺⁶周）中，接受完整ACS疗程的新生儿对 ventilator 支持的需求（52.6%）显著低于不完整疗程组（68.6%）。在32⁺⁰-33⁺⁶周组，多疗程ACS与更高的CPAP使用率（50.7%）和TTN发生率（43.6%）相关。而在晚期早产儿（34⁺⁰-36⁺⁶周）中，无论是少于还是多于一个ACS疗程，都与更高的产后适应问题相关。

不同类型双胎分析

针对不同类型的双胎，研究发现了更为精细的差异。在单绒毛膜双羊膜囊(MCDA)双胎中，接受多疗程ACS的新生儿RDS风险显著增加（aRR 1.854）。<1个疗程则与更高的CPAP和ventilator使用率相关。在双绒毛膜双羊膜囊(DCDA)双胎中，>1个疗程与更高的IVH发生率和正压通气(PPV)需求相关。在其他类型的双胎（如MCMA、MCTA等）中，<1个疗程组有更高的CPAP、ventilator支持和呼吸暂停发生率，而多疗程组TTN发生率更高，但败血症发生率较低。

研究结论与意义

这项研究揭示了在双胎早产中，不完整或多疗程地塞米松治疗可能与不良新生儿结局相关，这一发现与在单胎妊娠中观察到的结果有所不同。特别是在MCDA双胎中，多疗程ACS反而增加了RDS风险，这一发现对临床实践具有重要启示。

研究的优势在于其较大的样本量、对双胎妊娠的专门关注以及对多种潜在混杂因素的控制。然而，作为一项回顾性研究，它也存在一定局限性，如无法完全排除所有混杂因素，且缺乏长期随访数据。

从临床实践角度看，这项研究强调了对双胎妊娠个体化制定ACS方案的重要性。对于非紧急情况下的双胎分娩，应优先确保完成完整的ACS疗程；而对于是否需要给予重复疗程，则需要更加谨慎地评估利弊。特别是在MCDA双胎中，由于存在独特的胎盘血管吻合等生理特点，可能需要更加保守的ACS使用策略。

未来研究的方向应当包括前瞻性随机对照试验来验证这些发现，并深入探讨不同ACS方案在双胎妊娠中产生差异效应的生物学机制。同时，长期随访研究也将有助于评估ACS对双胎儿童远期神经发育的影响。

总之，这项研究为优化双胎早产孕期ACS给药策略提供了重要证据，强调在追求短期呼吸获益的同时，需要更加关注多疗程或不完整疗程可能带来的潜在风险，最终实现改善双胎早产儿整体预后的目标。