化疗重塑肠道菌群-骨髓轴：吲哚-3-丙酸通过调控髓系生成诱导转移抗性状态

《Nature Communications》：Chemotherapy-driven intestinal dysbiosis and indole-3-propionic acid rewire myelopoiesis to promote a metastasis-refractory state

化疗如何影响结直肠癌转移的器官特异性易感性？本研究揭示，化疗引发的肠道黏膜炎通过改变菌群代谢，促使微生物代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）重塑骨髓髓系生成，限制免疫抑制性Ly6ChighCCR2+单核细胞产生，进而增强T细胞抗肿瘤功能，形成全身性“化疗记忆”，为防治转移提供新靶点。

　　

化疗是结直肠癌治疗的重要手段，但其在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常组织造成损伤，尤其是肠道黏膜。这种化疗引起的肠道黏膜炎（mucositis）长期以来被视为一种令人困扰的副作用。然而，一个更深层次的问题逐渐浮出水面：这种治疗相关的组织损伤，是否会以一种我们尚未认知的方式，影响机体对肿瘤转移的长期防御能力？具体而言，为什么某些部位的转移（如肝转移）在化疗后似乎受到了抑制？这背后是否存在一种超越化疗直接细胞毒作用的、由机体自身诱导的全身性保护机制？传统观点聚焦于化疗对癌细胞的直接杀伤，而化疗如何通过重塑机体的内在环境，特别是免疫系统，来间接影响转移进程，仍是一个未被充分探索的领域。

为了回答这一关键科学问题，研究人员开展了一项主题为“化疗驱动肠道菌群失调与吲哚-3-丙酸重塑髓系生成以促进转移抗性状态”的研究。他们的发现揭示了一个前所未有的系统性“化疗记忆”（chemomemory）机制。这项创新性工作发表于《Nature Communications》杂志，阐明了化疗引起的肠道损伤并非全然有害，它可以通过改变肠道微生物的代谢格局，产生特定的有益代谢物，进而远程“教育”骨髓的造血过程，最终塑造一个不利于肿瘤细胞定植和生长的转移微环境。

本研究综合运用了多种关键技术方法。研究涉及临床队列分析，检测了结直肠癌患者化疗前后血液中吲哚-3-丙酸（IPA）水平与单核细胞数量的相关性。在机制探索层面，研究人员采用了小鼠结直肠癌肝转移模型、16S rRNA基因测序分析肠道菌群、代谢组学检测血清代谢物、骨髓嵌合体实验、流式细胞术分析免疫细胞、体外骨髓祖细胞分化培养以及T细胞功能测定等关键技术。

化疗诱导的肠道菌群失调与IPA产生

研究人员首先在小鼠模型中证实，化疗药物（如5-氟尿嘧啶）确实能够有效减少结直肠癌肝转移灶的数量。关键在于，这种保护效应在化疗结束后仍能持续存在，提示存在一种长效的系统性改变。他们发现，化疗引起的肠道黏膜炎导致了肠道内营养可用性的变化，这种变化选择性地促进了能够代谢色氨酸的特定细菌（如Peptoclostridium spp.）的扩增。这些细菌的活跃，使得微生物代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA）在血清中的水平显著升高。通过粪菌移植实验，他们将化疗后小鼠的肠道菌群移植给未化疗的小鼠，成功地将这种抗转移效应传递给了受体小鼠，并证实这种效应依赖于菌群产生的IPA。

IPA重塑骨髓髓系生成

接下来，研究深入探究了IPA如何发挥其全身性作用。他们发现，循环中的IPA能够到达骨髓腔室，并直接影响造血过程。具体而言，IPA并不影响造血干细胞，而是作用于共同的髓系祖细胞（common myeloid progenitor, CMP）。它重新编程了这些祖细胞的分化命运，使其更倾向于向巨噬细胞谱系分化，同时限制了免疫抑制性的Ly6C^highCCR2⁺单核细胞的生成。这一发现至关重要，因为Ly6C^high单核细胞被认为是促进肿瘤进展和转移的关键免疫抑制细胞。因此，IPA通过“重编程”骨髓造血，从源头上减少了促转移免疫细胞的供应。

髓系细胞改变增强抗肿瘤T细胞免疫

髓系细胞组成的改变最终影响了肿瘤微环境中的T细胞功能。在肝转移灶中，由于IPA导致的单核细胞来源的免疫抑制细胞减少，CD4⁺T细胞更倾向于向具有抗肿瘤活性的Th1（T helper 1）亚型分化。更重要的是，这种髓系环境的改变还促进了CD8⁺和 CD4⁺T细胞在转移灶内的空间相互作用重组，形成了一个更有效的免疫突触，从而增强了CD8⁺T细胞的细胞毒性功能，有效清除了肿瘤细胞。

临床相关性验证

为了验证这一机制在人类中的相关性，研究人员分析了一组结直肠癌患者的样本。他们发现，在部分患者中，接受化疗后其循环IPA水平确实有所上升，并且IPA水平与血液中单核细胞的丰度呈负相关。进一步的生存分析显示，外周血中高水平的单核细胞与患者较差的生存期相关。这为IPA-MyEloid轴在人类结直肠癌预后中的潜在价值提供了临床证据。

综上所述，本研究得出了突破性的结论：化疗引起的肠道损伤并非单纯的负面事件，它通过触发一个由肠道菌群介导的、代谢物IPA驱动的系统性免疫重塑过程，间接赋予了机体抵抗肿瘤转移的能力。该研究首次揭示了“化疗记忆”的完整通路：化疗→肠道黏膜炎/菌群失调→色氨酸代谢菌扩增→IPA产生→骨髓髓系生成重编程（单核细胞生成减少）→转移灶T细胞功能增强（Th1极化，T细胞空间重组）→转移抗性。这项研究的意义重大，它挑战了我们对化疗副作用的传统认知，将肠道菌群及其代谢物提升为化疗远期疗效的关键调控者。它不仅为理解化疗的全身性免疫效应提供了新范式，更重要的是，鉴定出的微生物代谢物IPA有望成为一种全新的辅助治疗剂，用于对抗单核细胞驱动的免疫抑制和肿瘤转移，为改善癌症治疗策略开辟了新的道路。