PD-1/PD-L1双特异性抗体IBI318联合乐伐替尼治疗免疫检查点抑制剂获得性耐药晚期非小细胞肺癌：一项展现突破性临床价值的II期试验

《Nature Communications》：PD-1/ PD-L1 bispecific antibody IBI318 combined with lenvatinib in advanced non-small cell lung cancer with acquired resistance to immune checkpoint inhibitors: a phase II trial

本研究针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者对一线免疫检查点抑制剂(ICIs)产生获得性耐药这一临床难题，创新性地采用PD-1/PD-L1双特异性抗体IBI318联合抗血管生成药物乐伐替尼作为二线治疗方案。结果显示12周客观缓解率(ORR)达40.0%，中位无进展生存期(PFS)6.9个月，中位总生存期(OS)18.2个月，安全性可控。研究还通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)构建了scPro-X预测模型，鉴定出CD4_Tfh_CXCL13和CD8_Tex_CTLA4等新型生物标志物，为ICI耐药患者提供了新的治疗选择和精准治疗策略。

　　

在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗领域，免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现无疑是一场革命。然而，令人遗憾的是，超过60%最初对ICIs产生响应的患者最终会产生获得性耐药，导致疾病再次进展。这些患者的二线治疗选择极为有限，目前指南推荐的化疗方案疗效并不理想，中位总生存期(OS)仅8-12个月，这成为临床实践中一个亟待解决的严峻挑战。

近年来，将免疫治疗与抗血管生成药物联合应用，试图逆转耐药、重新"唤醒"免疫系统的策略备受关注。然而，诸如CONTACT-01、LEAP-008和SAPPHIRE等大型III期临床试验的结果却令人失望——在ICI经治的NSCLC患者中，免疫联合抗血管方案并未能显著优于传统化疗。这一困境凸显了我们需要更加创新、更具针对性的联合治疗策略。

在这一背景下，一项发表在《Nature Communications》的研究带来了新的希望。由湖南省肿瘤医院等单位的研究团队开展了一项II期临床试验，探索了一种全新的联合治疗方案——PD-1/PD-L1双特异性抗体IBI318联合受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼，用于治疗对一线ICIs产生获得性耐药的晚期NSCLC患者。

与传统的单特异性PD-1或PD-L1抗体不同，IBI318是一种能够同时靶向PD-1和PD-L1的双特异性抗体。它不仅能阻断PD-1/PD-L1的免疫抑制信号，还能像"分子桥"一样将细胞毒性T细胞与肿瘤细胞紧密连接，从而更有效地激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。临床前研究显示，这种双特异性抗体在动物模型中展现出了比单特异性抗体更强的抗肿瘤活性。

乐伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)。它不仅能通过抑制肿瘤血管生成"饿死"肿瘤，还能改善肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制状态，促进杀伤性T细胞的浸润和功能恢复。理论上，这两种药物具有完美的协同作用机制，可能为克服ICI耐药提供独特优势。

为了验证这一科学假说，研究团队开展了这项前瞻性、单臂、II期临床试验。研究共纳入了40例对一线ICI治疗产生获得性耐药的晚期NSCLC患者，所有患者均接受IBI318(300mg，静脉注射，每2周一次)联合乐伐替尼(8mg，口服，每日一次)治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或完成2年治疗。

该研究主要采用了以下关键技术方法：通过II期临床试验设计评估联合方案的疗效和安全性；利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术全面分析治疗前肿瘤样本的免疫细胞组成；开发基于XGBoost算法的机器学习模型(scPro-X)预测治疗反应；采用多重免疫荧光(mIHC)技术验证关键生物标志物的蛋白水平表达。所有患者均来自湖南省肿瘤医院，经过严格筛选符合获得性耐药标准。

患者基线特征

入组的40例患者中位年龄为59.5岁，男性占85%，吸烟者占75%，大多数(82.5%)患者ECOG评分为1。脑转移、肝转移和骨转移的患者比例分别为20%、17.5%和35%。组织学类型方面，肺鳞癌(52.5%)略多于肺腺癌(45%)。所有患者均曾接受一线ICI为基础的治疗(95%为ICI联合化疗)，中位治疗周期数为10，一线治疗的客观缓解率(ORR)为67.5%。特别值得注意的是，在耐药后再次活检的样本中，70%的患者PD-L1肿瘤比例评分(TPS)低于1%，提示获得性耐药后肿瘤的免疫抑制微环境发生了显著变化。

疗效结果

研究达到了其主要终点：12周ORR为40.0%(16/40)，显著超过了预设的疗效阈值。最佳总体缓解率(BOR)为47.5%，疾病控制率(DCR)高达90.0%。中位无进展生存期(PFS)为6.9个月，中位总生存期(OS)为18.2个月，中位缓解持续时间(DOR)为8.5个月。多因素分析显示，脑转移是PFS的独立不良预后因素。这些数据表明，IBI318联合乐伐替尼在ICI耐药的NSCLC患者中展现出了令人鼓舞的临床活性。

安全性特征

联合治疗方案的安全性可控，任何级别的治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为82.5%，3-4级TRAEs发生率为12.5%。最常见的TRAEs包括促甲状腺激素升高(27.5%)、胆红素升高(20.0%)、输注反应(20.0%)和疲劳(20.0%)。10%的患者因不良事件需要暂时中断治疗，5%的患者永久停止治疗。与其它乐伐替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂的研究相比，本研究的TRAEs发生率相对较低，可能与乐伐替尼采用较低剂量(8mg/天)有关。

肿瘤微环境分析

通过scRNA-seq对治疗前肿瘤样本的深入分析，研究人员在质控后获得了581,212个高质量细胞，鉴定出18个主要细胞群体。结果显示，治疗有反应者(R组)的肿瘤微环境中T细胞/NK细胞和巨噬细胞的比例更高，而上皮细胞(包括肿瘤细胞)的比例较低，提示基线免疫细胞浸润程度与治疗反应相关。

进一步的分析聚焦于T细胞/NK细胞和髓系细胞亚群。研究人员鉴定出23个T细胞/NK细胞亚群和13个髓系细胞亚群。值得注意的是，PD-1(PDCD1)表达主要富集于CD4_Th1-like_CCL4、CD4_Tfh_CXCL13、CD8_Tex_CTLA4和CD8_Tex_TNFRSF9等T细胞亚群，而PD-L1(CD274)则在巨噬细胞亚群Macrophages_CXCL10中高表达，这些细胞亚群可能是IBI318的主要作用靶点。

预测模型构建

研究团队创新性地开发了scPro-X模型，这是一种基于单细胞比例信息的XGBoost机器学习模型，用于预测患者对IBI318联合乐伐替尼的治疗反应。该模型以各免疫细胞亚群在肿瘤组织中的相对比例为输入特征，预测12周时的治疗反应(有反应者vs无反应者)。

令人印象深刻的是，scPro-X模型展现出了卓越的预测性能，曲线下面积(AUC)高达0.919，显著优于仅基于PD-L1 TPS的传统预测模型(AUC=0.534)。通过SHAP分析，研究人员进一步识别出对模型预测贡献最大的11个细胞亚群，其中CD8_Tex_CTLA4、CD4_Tfh_CXCL13和Macrophages_CXCL10这三个高表达IBI318靶分子的免疫细胞亚群被确定为关键预测特征。

生物标志物验证

为验证scRNA-seq的发现，研究人员通过多重免疫荧光(mIHC)技术在蛋白水平进行了确认。结果显示，有反应者治疗前肿瘤组织中CD4_Tfh_CXCL13(CD4+CD3+BCL6+CXCL13+)和CD8_Tex_CTLA4(CD8+CD3+CTLA4+)细胞的比例显著高于无反应者，且这些细胞均表达PD-1，与转录组分析结果高度一致。

研究结论与意义

本研究首次证实了PD-1/PD-L1双特异性抗体IBI318联合乐伐替尼在ICI获得性耐药的晚期NSCLC患者中的显著临床活性和可管理的安全性。12周ORR达40.0%，中位OS达18.2个月，这些数据优于既往报道的二线治疗方案，为这类难治患者提供了新的希望。

更为重要的是，通过高分辨率的scRNA-seq分析，研究不仅深入揭示了联合疗法响应者的肿瘤微免疫特征，还成功构建了具有高预测准确性的scPro-X模型，并鉴定出CD4_Tfh_CXCL13和CD8_Tex_CTLA4等潜在预测生物标志物。这些发现不仅为患者精准筛选提供了科学依据，也增进了我们对双特异性抗体联合抗血管药物治疗机制的理解。

当然，这项研究也存在一些局限性，如单臂设计、样本量相对较小等，需要更大规模的随机III期临床试验来进一步验证。此外，对联合疗法作用机制的深入探索，特别是IBI318如何重塑免疫细胞与肿瘤细胞的空间互作，将是未来研究的重要方向。

总之，这项研究为克服ICI耐药这一临床难题提供了创新性的解决方案，并展示了结合前沿单细胞技术和人工智能模型在精准免疫治疗中的巨大潜力。随着更多研究的推进，这种基于双特异性抗体和抗血管生成的联合策略有望为更多难治性肿瘤患者带来生存获益。