运动诱导单核细胞来源巨噬细胞组蛋白乳酸化修复脓毒症心肌病心脏免疫稳态的作用与机制

《Nature Communications》：Exercise-induced histone lactylation in monocyte-derived macrophages restores cardiac immune homeostasis and function in sepsis-induced cardiomyopathy

本研究针对运动如何通过免疫调节保护心脏功能的机制难题，揭示了运动促进单核细胞糖酵解产生乳酸，通过p300介导的组蛋白H3K18乳酸化驱动心脏巨噬细胞向促修复表型转化，从而恢复脓毒症心肌病心脏免疫稳态的新机制。该发现为心肌病的免疫代谢治疗提供了新靶点。

　　

在现代医学中，脓毒症诱发的心肌病（Sepsis-induced cardiomyopathy）是重症监护室内患者死亡的重要危险因素，其特征是心脏收缩功能急剧下降。尽管积极的生活方式被广泛认为对心血管系统具有保护作用，但运动究竟如何通过调节心脏免疫微环境来维持心脏功能，其具体分子机制一直笼罩在迷雾之中。心脏内驻留的免疫细胞，特别是巨噬细胞，在维持组织稳态和应对损伤中扮演着核心角色。然而，在脓毒症等全身性炎症风暴中，心脏内的免疫平衡被打破，促炎反应过度而修复机制受损，最终导致心功能不全。因此，阐明运动如何引导心脏免疫细胞向有益方向转化，对于开发新的治疗策略至关重要。

为了回答这一科学问题，研究人员在《Nature Communications》上发表了一项开创性研究。他们通过系统的实验发现，运动训练能够诱导小鼠心脏中出现一群独特的单核细胞来源的巨噬细胞亚群，这群细胞同时表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和精氨酸酶1（Arg1），被称为iNOS⁺Arg1⁺巨噬细胞。令人惊讶的是，抑制iNOS（促炎因子）或Arg1（促修复因子）中的任何一个，都会抵消运动所带来的心脏保护效应，这表明这群巨噬细胞同时具备的双重特性对于功能维持至关重要。

深入研究其机制，团队将目光投向了近年来兴起的表观遗传新修饰——组蛋白乳酸化（histone lactylation）。他们发现，运动增强了单核细胞中的糖酵解过程，导致乳酸生成增加。这些乳酸作为前体物质，在组蛋白乙酰转移酶p300（其在本研究中被证实是相关的乳酸转移酶）的催化下，特异性地标记在组蛋白H3的第18位赖氨酸上，形成H3K18la修饰。而组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）则负责去除这一修饰，从而形成一个动态平衡的调控开关。H3K18la修饰像一把“钥匙”，开启了巨噬细胞向促修复状态转化的基因表达程序，从而恢复了心脏的免疫稳态，保护了心脏功能。

这一发现具有重要的临床转化意义。研究团队在人类样本中验证了其普适性：与久坐不动的个体相比，经常进行体力活动的人，其单核细胞中整体组蛋白乳酸化（Pan-Kla）和H3K18la的水平显著更高。更重要的是，他们进行了一项关键性的治疗实验：将经过处理、具有高水平组蛋白乳酸化的单核细胞过继性回输（adoptive transfer）给患有脓毒症心肌病的小鼠，结果成功恢复了小鼠的心脏功能。这提示，靶向单核细胞的组蛋白乳酸化修饰，可能发展成为治疗心肌病的一种有前景的免疫代谢治疗新策略。

在技术方法上，本研究综合运用了动物运动模型、细胞流式分选与过继转移、染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）、RNA测序（RNA-seq）、基因敲低/抑制以及人类志愿者外周血单核细胞样本分析等关键技术，系统地验证了从运动刺激到表观遗传重编程，再到免疫功能改变和最终心功能改善的完整因果链条。

研究结果

运动诱导心脏中出现独特的iNOS⁺Arg1⁺巨噬细胞亚群

研究人员通过流式细胞术和RNA测序分析发现，经过运动训练的雄性小鼠心脏中，存在一群由单核细胞新分化而来的巨噬细胞，它们能够共表达典型的促炎标志物iNOS和促修复标志物Arg1。功能实验表明，通过药理学方法抑制iNOS或Arg1的活性，均会消除运动对心脏功能的保护作用，证明这一特定亚群的存在及其双重功能特性是运动获益所必需的。

运动通过增强单核细胞糖酵解和乳酸生成驱动组蛋白乳酸化

机制探索表明，运动提升了单核细胞的糖酵解通量，增加了细胞内乳酸浓度。进一步研究发现，乳酸作为底物，促进了组蛋白上的乳酸化修饰。研究人员鉴定出p300是催化H3K18位点发生乳酸化的关键酶（乳酸转移酶），而HDAC2则负责去乳酸化，两者共同精细调控这一修饰的水平。

H3K18la修饰促进巨噬细胞向促修复表型转化

通过染色质免疫共沉淀等技术，研究人员证实H3K18la修饰富集在多个促修复基因的启动子区域。这种表观遗传修饰改变了染色质的开放性，促进了促修复相关基因的转录，从而驱动心脏巨噬细胞从促炎状态向修复状态转变，这是恢复心脏免疫稳态的关键分子事件。

人类活跃个体单核细胞显示高组蛋白乳酸化水平

为了验证发现的临床相关性，研究团队比较了来自经常运动者和久坐者的外周血单核细胞。结果显示，活跃个体的单核细胞不仅整体组蛋白乳酸化水平更高，特异的H3K18la修饰水平也显著上调，表明运动诱导的组蛋白乳酸化在人类中同样存在。

过继转移高乳酸化单核细胞可治疗脓毒症心肌病

最终的干预性研究证明，将从供体小鼠分离的单核细胞在体外诱导其组蛋白高度乳酸化后，过继转移给罹患脓毒症心肌病的受体小鼠，可以显著改善后者的心脏收缩功能。这一实验直接证实了靶向单核细胞组蛋白乳酸化具有治疗心肌病的巨大潜力。

结论与意义

本研究描绘了一条从运动刺激到心脏功能保护的完整信号通路：运动→单核细胞糖酵解增强→乳酸生成增加→p300介导H3K18la修饰→驱动心脏巨噬细胞向iNOS⁺Arg1⁺促修复表型转化→恢复心脏免疫稳态→改善脓毒症心肌病心功能。该研究不仅首次揭示了组蛋白乳酸化在运动介导的心脏免疫调节中的核心作用，还将免疫代谢与表观遗传调控紧密联系起来，为理解运动有益健康提供了全新的分子视角。更重要的是，研究提出的过继转移高度乳酸化的单核细胞作为一种细胞疗法，为目前缺乏有效治疗手段的脓毒症心肌病等炎症相关性心肌疾病开辟了极具潜力的新治疗方向。