《Archives de Pédiatrie》：Other innovative therapies in Duchenne muscular dystrophy
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Duchenne muscular dystrophy (DMD) therapeutic strategies include restoring dystrophin via gene editing, myostatin blockade to prevent muscle wasting, and cell therapies like Deramiocel to enhance muscle regeneration. Vamorolone, a dissociative corticosteroid, shows promise in reducing inflammation while minimizing side effects. Current approaches aim to slow progression but尚未实现治愈，未来需优化疗效与安全性。
赫尔格·阿姆托尔（Helge Amthor）
神经肌肉疾病的发展——创新概念与实践（END-ICAP）U1179项目，巴黎萨克雷大学（Université Paris-Saclay）、凡尔赛圣康坦-昂伊夫林大学（Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines）、法国国家健康与医学研究院（Inserm），法国凡尔赛78000
摘要
在过去三十年中，人们开发出了新的治疗策略来应对杜兴氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）。这些策略旨在纠正根本的基因缺陷，补偿由肌营养不良症引起的继发性病理变化，或刺激骨骼肌的生长和再生以克服肌肉萎缩。本文讨论了目前正在DMD患者身上测试的三种方法：恢复 dystrophin 的方法、下一代药物制剂以及细胞疗法。
引言
近年来，针对杜兴氏肌营养不良症患者进行了许多涉及有前景的创新疗法的临床试验。本文重点介绍了目前正在临床开发中的治疗策略。然而，由于篇幅限制，无法涵盖所有内容，读者可参考更详细的文献。
章节摘要
恢复 dystrophin 的方法
Dystrophin 的缺失是导致 DMD 的原因。因此，恢复 dystrophin 的功能有可能阻止疾病的进展。与基因疗法（通过引入新的遗传信息来替换有缺陷的 DMD 基因）不同，治疗性 dystrophin 恢复是通过特定方式恢复 DMD 基因的功能。这可以在 DNA 级别通过基因编辑实现，在 RNA 成熟过程中通过剪接调控实现，或者在翻译过程中通过终止密码子的读取来实现。
第一个问题是：如何实现有效的 dystrophin 恢复？
通过阻断 myostatin 防止肌肉萎缩
已经开发出多种实验性策略来防止 DMD 患者的肌肉萎缩。这些方法已在多种动物模型中进行了测试。其中，阻断 myostatin 显示出特别大的潜力。myostatin 是转化生长因子（TGF-β）家族的一种生长因子，它对肌肉生长具有抑制作用。通过阻断其受体——激活素受体类型 IIB（ActRII），可以干扰 myostatin 信号通路，从而刺激肌肉生长。
Givinostat——一种用于减缓肌营养不良进程的表观遗传修饰剂
Dystrophin 的缺失会导致多种后续的病理生理变化，包括神经元中的一氧化氮合酶（nNOS）从肌膜转移到细胞质中。这种转移会导致组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的过度激活 [50]。过度活跃的 HDAC 会通过改变组蛋白的乙酰化状态来扰乱基因表达。这种表观遗传调控会影响肌肉组织中的多种细胞过程，包括增加氧化应激等。
SAT-3247——一种促进肌肉再生的肌肉干细胞调节剂
骨骼肌的生长和再生依赖于肌肉干细胞（Muscle Stem Cells, MuSCs），它们会增殖、分化并融合形成肌肉纤维。在 DMD 患者中，MuSCs 负责维持肌肉的持续生长和退化肌肉的再生。目前尚不清楚 DMD 患者何时开始肌肉再生，但肌营养不良过程从出生时就已存在，这表明再生过程可能从这一阶段就开始了。大约在2岁左右，患者首先会出现盆带肌肉无力。
Vamorolone——一种副作用较小的分离型皮质类固醇
Vamorolone 是一种合成皮质类固醇，对糖皮质激素受体具有分离作用。它被设计用来诱导 NF-κB 依赖性的抗炎效果，同时减少激素副作用。临床前研究表明，与接受传统皮质类固醇治疗的 DMD 患者相比，长期使用 vamorolone 的患者副作用更小 [57]。一项随机对照的二期试验表明，接受 vamorolone 治疗的患者在运动功能方面有显著改善。
Deramiocel——一种用于减缓骨骼肌和心肌功能障碍的细胞疗法
心脏球状细胞（Cardiosphere-derived cells, CDCs）是一种源自心脏的基质/祖细胞。CDCs 产生的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）对心脏病具有心脏保护和免疫调节作用，并能改善 DMD 小鼠模型中肌营养不良骨骼肌的再生和功能 [60]。Deramiocel（CAP-1002）是一种基于细胞的疗法，通过静脉注射多次给予异体 CDCs。一项二期试验（Hope-2）在晚期能够行走/早期不能行走的 DMD 患者中进行了研究。结论
目前有多种有前景的药物正处于临床开发阶段，包括恢复 dystrophin 的药物和减轻继发性病理生理后果的药物。虽然这些药物大多能在一定程度上减缓疾病进展，但尚未有任何药物被证明能够完全阻止或治愈该疾病。
目前正在进行努力，以提高恢复 dystrophin 药物的疗效并减少其不良反应。目前，恢复 dystrophin 的疗法主要针对部分 DMD 患者群体。
利益冲突声明
赫尔格·阿姆托尔（H. Amthor）声明他在 SQY Therapeutics 的临床试验中担任主要研究者、协调者或主要实验者的角色存在利益冲突；同时他也偶尔为 Italfarmaco 和 SQY Therapeutics 提供咨询服务。
本文是题为《杜兴氏肌营养不良症》的补充材料的一部分，得到了辉瑞公司（Pfizer）的机构支持。
