杜氏肌营养不良症的遗传咨询、产前诊断和新生儿筛查

《Archives de Pédiatrie》：Genetic counseling, prenatal diagnosis and newborn screening in Duchenne muscular dystrophy

本文系统综述了杜氏肌营养不良症（DMD）的遗传咨询策略，包括产前诊断（如PGT-M和无创检测）、新生儿筛查的进展，以及多学科协作在早期诊断和治疗优化中的作用，强调伦理和心理因素的重要性。

　　

France Leturcq|Camille Verebi|Juliette Nectoux

系统性疾病和器官疾病的基因组医学服务，Cochin医院，巴黎市立大学附属公共卫生机构，法国巴黎75014

摘要

遗传咨询是一种沟通过程，专业人员在其中帮助个人理解并考虑疾病的医学、心理社会和家庭影响。对于杜氏肌营养不良症（DMD）这种严重的进行性肌肉萎缩X连锁疾病，遗传咨询可以帮助诊断女性携带者，评估后代的风险，并讨论生育不受影响儿子的各种可能性。高风险夫妇通常会接受侵入性产前诊断，但植入前诊断也是一个选择。基于母体血液中胎儿DNA存在的非侵入性诊断技术正在快速发展，将进一步减轻与侵入性方法相关的情绪和后勤负担。最后，世界各地的许多项目都在关注DMD的新生儿筛查，以便能够对患有最常见和最严重形式的儿童肌营养不良症的婴儿进行出生时筛查。

引言

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种遗传性的X连锁隐性神经肌肉疾病，通常在儿童期发病。病情会逐渐恶化，导致行动能力丧失，并最终因心脏或呼吸衰竭而死亡。DMD影响大约每3,500至5,000名活产男婴中的1名，尽管多学科护理取得了进展，但它仍然是最严重和最常见的神经肌肉疾病。本文旨在全面回顾当前DMD遗传咨询和产前诊断的最佳实践。这些实践需要多学科的临床和分子生物学团队为受影响的夫妇提供身体和心理支持。随着新兴治疗方法的出现，新生儿筛查（NBS）项目正在实施中，这些方法可能会改善早期诊断患者的护理。本文不讨论贝克尔肌营养不良症（BMD）的管理，后者也与相同的DMD基因变异有关，但病情较轻且进展较慢。

部分摘录

dystrophin基因结构、突变谱及基因型-表型相关性

DMD是由于DMD基因发生遗传改变所致，该基因位于Xp21.2区域，长度约为2.2 Mb，包含79个外显子及多种异构体（Dp427m/c/p、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71），其表达具有组织特异性，与神经肌肉和神经认知表型相关[1]。基因改变的主要类型包括多外显子缺失（约60-70%）、重复（约10%）以及较小的序列变异，如无义突变、移码突变、典型剪接变异和隐匿剪接变异，还有错义突变（15-30%）。

测试前咨询注意事项

遗传咨询是DMD护理的重要组成部分，应在临床遗传咨询中进行，需要采取全面的方法来处理疾病的复杂医学、遗传和心理社会方面问题，理想情况下应在新的妊娠之前进行。

关键要素包括：

•

构建详细的两代或三代家系图仍然是风险评估的基准。携带者检测策略应首先针对必然携带者，然后再扩展到其他亲属。

产前诊断的组织

DMD的产前诊断（PND）组织方式在不同国家之间存在很大差异，这反映了医疗管理、法律框架和伦理监督方面的差异。在法国，PND受到严格监管，只能在多学科产前诊断中心（Centres Pluridisciplinaires de Diagnostic Prénatal, CPDPN）进行，这些中心获得了官方认证，有权授权进行检测并确保符合国家生物伦理法规[20]。这种高度集中的模式与其他国家有所不同。

植入前基因检测

对于DMD携带者家庭来说，植入前基因检测（PGT-M）已成为一种公认且符合伦理的生殖选择。它允许在体外受精（IVF）后选择和转移未受影响的胚胎，从而防止致病性DMD基因的传递，同时避免与终止妊娠相关的情绪和伦理问题[33, 34]。

过去十年的技术进步显著推动了这一领域的发展。

新生儿筛查

基于产前和植入前基因检测的进步，DMD的早期检测重点现在正转向群体层面的策略。可靠生物标志物和分子检测方法的开发重新激发了人们对新生儿筛查的兴趣，使其成为实现早期诊断、及时开始治疗和优化长期临床结果的有效手段。

治疗的启动和优化

早期识别有助于建立全面的多学科护理，这是优化DMD治疗效果的关键。协调的护理路径通常涉及神经科医生、心脏病专家、肺科医生、物理治疗师、骨科医生和心理社会专家。早期转诊可以及时进行心脏和呼吸监测，及时启动支持性干预措施（如夜间通气），并预防继发性并发症。

伦理、心理和政策考量

随着DMD的诊断窗口不断向前推移——通过产前、植入前和新生儿筛查——伦理、心理和政策方面的考量变得越来越重要。早期基因检测的扩展引发了关于知情同意、数据管理、公平获取以及识别无症状或携带者个体的心理社会影响的基本问题，所有这些问题都需要纳入公共卫生政策中加以考虑。

结论与未来展望

DMD的遗传咨询、产前诊断和新生儿筛查领域正在迅速发展，包括携带者检测、植入前检测、产前检测和新生儿筛查策略，这些措施共同为及时诊断和干预提供了前所未有的机会。基因组技术和治疗创新的进步使临床范式向更早、潜在的预防性护理转变，使诊断时机与治疗效果的最佳窗口相匹配。

植入前基因检测

利益冲突声明

作者声明与本文无关的利益冲突。

本文是题为《杜氏肌营养不良症》的补充材料的一部分，得到了辉瑞公司的机构支持。