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杜氏肌营养不良（DMD）的标准治疗为皮质类固醇（泼尼松/泼尼松龙/地塞米松），可延缓运动能力丧失并减少脊柱侧弯手术需求。新型疗法如分离型皮质类固醇vamorolone可能更优耐受性，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂givinostat针对纤维化及炎症通路起效。当前治疗需动态评估疗效与副作用平衡，基因疗法进展缓慢但部分获批准。
斯特凡妮·方丹-卡博内尔（Stéphanie Fontaine-Carbonnel）
法国里昂妇女、母亲与儿童医院（H?pital Femme, Mère, Enfant, Hospices Civils de Lyon, Bron F-69677 Cedex）儿科物理医学与康复科
摘要
杜兴氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）是一种严重的退行性疾病，目前仍无法根治。多学科综合治疗显著改善了患者的预后，延长了他们的生存期。皮质类固醇已使用超过20年，对DMD患儿的护理产生了重要影响：它们延缓了患者行走能力的丧失，有助于逐步引入辅助移动设备，并减少了脊柱侧弯手术的频率。皮质类固醇的初始剂量为每天0.75毫克/千克泼尼松（prednisone/prednisolone）或0.9毫克/千克德氟扎可特（deflazacort），若益处大于风险可调整剂量。在肌肉退化尚未过于严重的早期阶段开始使用，这些药物能延长患者爬楼梯、从地面起身、行走以及将手举到嘴边的能力。研究表明，皮质类固醇可能有助于延缓呼吸衰竭和心肌病的发生。尽管皮质类固醇存在一些常见的副作用（如肥胖和骨质疏松），但仍需采取特定管理措施或调整剂量。只有在患者及家属坚持治疗的情况下，才应考虑停药。因此，截至2025年底，在包括法国在内的许多国家，DMD的常规对症治疗仍以传统皮质类固醇为主，本文将对此进行讨论；随后将介绍另一种分离型甾体化合物——瓦莫罗龙（vamorolone）以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂——吉维诺斯塔特（givinostat）。
引言
杜兴氏肌营养不良症（DMD）是一种由 dystrophin 基因突变引起的进行性肌肉退行性疾病[1]。这种肌肉损伤会影响多种功能：膈肌和其他呼吸肌的损伤需要专门的肺部护理（正压通气、物理治疗以清除气道阻塞、无创通气）[2]；心肌损伤则需定期进行心脏监测，并从10岁开始使用培哚普利（perindopril）预防心肌病，后续可能需要采取根治性治疗[3]；近端和远端运动肌肉的损伤需通过物理医学与康复医生的指导进行物理治疗和矫形干预（如使用矫形器、适应性设备和技术辅助工具）[4, 5]。dystrophin 相关蛋白复合体（DAPC）中缺乏 dystrophin 会引发一系列连锁反应：离子调节紊乱、炎症反应（皮质类固醇可对此进行干预），以及某些分子（如组蛋白去乙酰化酶 HDACs）的过度表达（吉维诺斯塔特可针对这些分子）。这些变化最终导致肌肉损伤/再生障碍、脂肪沉积，并可能发展为纤维化[1, 6]。凭借其抗炎作用，皮质类固醇仍是2025年法国临床实践中用于延缓该疾病症状的唯一治疗手段。
美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一用于 DMD 的皮质类固醇是德氟扎可特（deflazacort），但泼尼松（prednisone）也被广泛使用。
治疗选择
针对 dystrophin 合成途径的创新疗法（如 eteplirsen、drisapersen、golodirsen、viltolarsen）已获得多个机构（包括 FDA）的批准，但尚未证明具有临床显著疗效。基于微小 dystrophin 的基因疗法（delandistrogene moxeparvovec/Elevidys）在美国获得了有条件批准[7]，但欧洲药品管理局（EMA）因缺乏明显功能改善而拒绝其上市许可[8]。其他候选药物如他莫昔芬（tamoxifen）也在研究中[9, 10]。
皮质类固醇的使用
国际上关于 DMD 皮质类固醇使用的推荐方案已较为明确[5, 21]。美国神经病学学会（American Academy of Neurology）制定的 DMD 皮质类固醇治疗指南已于2025年4月被撤销，因为在新疗法背景下该指南已不再适用[22]。然而，具体选择哪种药物、剂量制定以及长期使用皮质类固醇时的副作用管理方法在相关指南中有详细说明。
疗效与耐受性评估
为优化治疗方案并实现最佳的风险效益比，临床医生需通过生物学、眼科、内分泌学和风湿病学检查来监测皮质类固醇的副作用。身高和体重变化需参照标准曲线进行监测，同时通过重复的运动功能评估来观察治疗效果[37]。
皮质类固醇的选择
泼尼松（prednisone）是泼尼松龙（prednisolone）的前体药物。德氟扎可特（deflazacort）在体内迅速转化为活性代谢物 21-脱乙酰德氟扎可特（21-deacetyl-deflazacort）。这类药物源自天然激素氢化可的松（hydrocortisone/cortisol），在保留糖皮质激素作用（如抗炎、抗过敏、免疫抑制作用）的同时，尽量减少盐皮质激素效应（如利尿、抗钠、排钾作用）。
瓦莫罗龙（Vamorolone）
瓦莫罗龙是一种具有分离特性的糖皮质激素受体（GR）激动剂：它既能维持抗炎效果，又能减少代谢性副作用。它还作为盐皮质激素受体（MR）拮抗剂发挥作用。
临床试验 VISION-DMD（IIb 期、双盲设计、为期24周加48周扩展期）招募了4至7岁之间的儿童患者，随机分组接受瓦莫罗龙治疗。
吉维诺斯塔特（Givinostat）
dystrophin 的缺失会导致肌膜不稳定、反复收缩引起的损伤、慢性炎症和脂肪沉积。dystrophin 的缺失还会破坏 dystrophin 相关糖蛋白复合体（DAPC），影响一氧化氮合成酶（NOS）的活性，进而引发组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的持续激活，抑制肌肉生成相关基因的转录和再生能力。吉维诺斯塔特是一种广谱 HDAC 抑制剂。
其他替代疗法
对于已获得 EMA 批准的两种药物，临床医生需考虑其各自的特点：瓦莫罗龙虽具有与泼尼松相似的抗炎效果，短期益处相当，但似乎对骨骼和生长影响较小，因此能否替代已使用超过20年的传统皮质类固醇（泼尼松/德氟扎可特）尚存争议。
实际应用
2025年的临床治疗策略取决于各国可用的药物。皮质类固醇仍是首选治疗手段，尤其在病毒载体疗法中用于免疫抑制目的。需定期监测患者对所使用皮质类固醇（泼尼松/德氟扎可特/瓦莫罗龙）的反应，通过6至18个月的观察评估其疗效和耐受性。
结论
20多年来，皮质类固醇一直是 DMD 的标准对症治疗手段。泼尼松/泼尼松龙和德氟扎可特是常用的皮质类固醇疗法。瓦莫罗龙作为一种新型分离型甾体，短期疗效可能与传统药物相当，且可能更耐受（对骨骼和生长影响较小）。吉维诺斯塔特可作为皮质类固醇的辅助治疗手段，通过抑制纤维化、炎症和促进肌肉再生发挥作用。
利益冲突声明
斯特凡妮·方丹-卡博内尔在以下公司的临床试验中担任副研究员，存在利益冲突：罗氏（Roche, Sunfish, Jewelfish）、Genethon 和 BMS；同时偶尔为 Italfarmaco 和 Santhera 提供咨询服务；还接受过 PTC 和 Biogen 资助的会议邀请（费用由主办方承担）。
本文属于《杜兴氏肌营养不良症》专题增刊的一部分，该增刊得到了辉瑞（Pfizer）的机构支持。
