综述：肽-药物结合物：胶质瘤治疗中的新兴策略

《Bioorganic Chemistry》：Peptide–drug conjugates: Emerging strategies in glioma therapy

靶向治疗药物偶联物（PDCs）在胶质瘤中的应用与优化研究

　　

Danyang Yun|Lizhen Mu|Juan Liu|Siyuan Zhao|Cuiping Li|Qiaoli Zhai|Huan Sun|Xin Wu|Kourong Shi|Wei Fan

上海大学上海医学院，中国上海200444

摘要

肽-药物偶联物（PDCs）是一类有前景的靶向治疗剂，它们将肿瘤靶向肽、可裂解连接子和细胞毒性药物整合到一个分子框架中。在胶质瘤治疗中，PDCs在提高递送特异性、改善血脑屏障（BBB）渗透性以及减少脱靶毒性方面具有独特优势。尽管在PDCs领域已有大量研究，但仍缺乏专门针对其应用于胶质瘤治疗的综合性综述，尤其是在优化核心组分（如设计原理、连接子化学结构和临床进展）方面。因此，本综述旨在填补这一空白，为基于PDC的疗法的合理设计和临床应用提供新的视角和理论基础。

引言

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵袭性和致命性的原发性脑肿瘤，其特征是快速增殖、广泛浸润、明显的肿瘤内异质性以及对放疗和化疗的广泛耐药性[1,2]。根据2021年WHO的分类，胶质瘤分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤，诊断基于IDH突变和1p/19q缺失等分子标记[3]。胶质瘤分为I-IV级：I级主要发生在儿童中，预后较好[4]，II-III级代表恶性程度逐渐增加的弥漫性胶质瘤[5]，而IV级（GBM）具有高度侵袭性，预后极差。在成人弥漫性胶质瘤中，携带1p/19q缺失的IDH突变少突胶质细胞瘤生存率最高，IDH突变星形细胞瘤预后中等，IDH野生型GBM预后最差，因此成为研究和治疗的主要焦点[6]。

尽管进行了最大程度的手术切除、放疗和基于替莫唑胺（TMZ）的化疗，但总体中位生存期仍低于15个月，五年生存率低于5%[7,8]。这种不良预后主要是由于血脑屏障（BBB）的通透性受限、免疫抑制性和治疗抵抗性的肿瘤微环境（TME）、易复发的胶质瘤干细胞（GSC）群体以及驱动多种治疗靶点的分子异质性所致[9,10]。因此，迫切需要开发能够有效穿越BBB、实现肿瘤特异性递送并发挥强效细胞毒性的新治疗策略[11]。

在这种情况下，肽-药物偶联物（PDCs）作为一种有前景的下一代治疗平台应运而生[12,13]。PDCs将肿瘤靶向肽与细胞毒性载荷结合，以实现精确的药物递送同时最小化全身毒性。与抗体-药物偶联物（ADCs）相比，PDCs具有分子体积更小、免疫原性更低、合成更简单以及组织渗透性更强的优势[13,14]。值得注意的是，某些PDCs可以通过受体介导或转运蛋白辅助的跨细胞转运穿过BBB，使其适用于中枢神经系统恶性肿瘤。连接子的化学结构对偶联物的稳定性、药物释放动力学和治疗窗口至关重要。理想的连接子在全身循环中保持稳定，但在肿瘤细胞或TME内选择性裂解。常见的可裂解连接子包括pH敏感基团、还原反应敏感的二硫键以及酶可裂解的酰胺或氨基甲酸酯键[15]。通过精细调节连接子化学结构，可以在肿瘤部位按需触发药物释放，从而增强抗肿瘤效果同时减少脱靶毒性。用于GBM治疗的代表性载荷包括多柔比星、紫杉醇和单甲基auristatin E（MMAE），它们分别针对DNA复制或微管动态[16,17]。当与能够穿透细胞或具有肿瘤特异性的肽结合时，这些载荷表现出高细胞摄取率、有效的内体逃逸和显著增强的治疗效果[18,19]。

重要的是，PDCs在肿瘤管理中表现出阶段依赖性功能。在早期诊断阶段，相对较小的肿瘤细胞群体和均匀的受体表达有助于选择性地识别GRP78、IL-13Rα2和EGFRvIII等生物标志物。与成像探针结合使用时，PDCs能够敏感地检测到小病变[20],[21],[22]。此时，相对完整的TME支持PDC的稳定性，为早期治疗干预提供了机会。然而，在疾病进展过程中，肿瘤异质性、异常血管和增加的组织密度会阻碍PDC的渗透和积累。虽然酸性和富含酶的微环境可能有利于连接子裂解和药物释放，但诊断敏感性降低，这使得PDC的主要功能转向靶向治疗，以增强局部药物浓度和抗肿瘤活性[23,24]。

总之，PDCs既可作为早期胶质瘤的高度敏感诊断工具，也可作为晚期疾病中的微环境响应性治疗剂，为精准治疗提供新策略，并为克服GBM的高侵袭性和治疗耐药性提供潜在解决方案。

部分摘录

PDCs中的肽

鉴于上述BBB渗透性和肿瘤异质性的挑战，合理选择靶向肽已成为设计高效PDCs用于GBM治疗的关键步骤。靶向肽——具有高选择性和优异生物相容性的功能性分子——在克服这些障碍方面显示出巨大潜力。通过识别与BBB相关的受体或肿瘤特异性表位，这些肽能够实现跨BBB转运

PDCs中的连接子

在PDCs中，连接子大致分为可裂解型和不可裂解型。可裂解连接子被广泛用作智能释放机制，能够在肿瘤微环境中响应肿瘤特异性刺激而选择性地释放药物，从而减少全身毒性[15]。这些连接子主要分为pH敏感型、还原敏感型和酶敏感型。它们对肿瘤特异性条件（如酸性pH值、高谷胱甘肽水平或过表达的蛋白酶）作出反应

PDCs中的细胞毒性载荷

用于胶质瘤治疗的PDCs包含多种治疗剂，主要包括细胞毒性药物、基于核酸的治疗剂和新兴的功能性剂。细胞毒性药物通过直接杀死肿瘤细胞或破坏细胞周期来发挥抗肿瘤作用；代表性药物包括替莫唑胺、伊立替康和紫杉醇，这些药物常用于增强PDC的抗肿瘤效果。基于核酸的治疗剂如siRNA和miRNA通过

PDCs的临床应用

PDCs是一种新兴的精准治疗剂，它们将肿瘤靶向肽、可裂解连接子和细胞毒性载荷整合到一个分子中。尽管前景广阔，但全球仅有两种PDC获得批准。Lutathera?是首个用于肽受体放射性核素治疗（PRRT）的放射性药物，它通过DOTA螯合剂将¹⁷⁷Lu与生长抑素类似物TATE连接起来，使药物在SSTR阳性肿瘤中选择性积累，并通过β粒子介导的DNA损伤诱导细胞凋亡[192,193]。

结论与展望

肽-药物偶联物结合了肿瘤靶向肽、可裂解连接子和细胞毒性载荷，是胶质瘤精准治疗的有希望的策略[196]。有效穿透BBB是治疗效果的关键步骤，可通过穿透BBB的肽、物理增强方法（如聚焦超声）或基于纳米粒子的递送系统来实现。脂质体、胶束和聚合物/金属纳米颗粒是常用的药物递送载体，但

CRediT作者贡献声明

Danyang Yun：撰写——初稿。Lizhen Mu：撰写——初稿。Juan Liu：撰写——初稿。Siyuan Zhao：撰写——初稿。Cuiping Li：撰写——初稿。Qiaoli Zhai：撰写——初稿。Huan Sun：撰写——初稿。Xin Wu：撰写——审阅与编辑。Kourong Shi：撰写——审阅与编辑。Wei Fan：撰写——审阅与编辑。

资助

本工作得到了上海浦东新区重点学科建设项目（PWZxk2022–07）、浦东新区卫生健康委员会学科带头人培训计划（PWRd2023–14）和浦东新区卫生健康委员会健康研究项目（PW2023A-55）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。