《Clinica Chimica Acta》：Establishing serum proprotein convertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9) reference intervals
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本研究通过分析132名健康意大利白人成人血液样本，采用参数和非参数方法建立PCSK9血清参考区间。结果显示女性PCSK9水平显著高于男性（p<0.001），与年龄呈正相关（r=0.36），整体参考区间为201-659 ng/mL，强调分性别和年龄评估的重要性。
吉廖·罗萨里亚·文森扎（Giglio Rosaria Vincenza）|阿涅洛·路易莎（Agnello Luisa）|恰乔·安娜·玛丽亚（Ciaccio Anna Maria）|德尔·本·法比奥（Del Ben Fabio）|莱万蒂诺·朱塞皮娜（Levantino Giuseppina）|阿杰洛·弗朗切斯卡（Ajello Francesca）|斯凯雷·伊丽莎白塔（Scirè Elisabetta）|恰乔·马塞洛（Ciaccio Marcello）
意大利巴勒莫大学临床生物化学研究所、临床分子医学与临床实验室医学系，生物医学、神经科学及先进诊断学部门
摘要
背景与目的
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/凯辛9型（PCSK9）是脂质代谢的关键调节因子，也是心血管疾病的治疗靶点。尽管其在临床上的重要性日益凸显，但目前尚未建立循环中PCSK9的参考区间（RI），这限制了其在临床和研究中的应用价值。本研究在健康成人群体中确定了PCSK9的血清参考区间，并考虑了年龄、性别和血脂谱等关键生物学变量。
方法
我们招募了132名年龄在18至65岁之间的健康成年献血者（88名男性，44名女性），他们的血脂谱正常，且无心血管疾病、自身免疫疾病或代谢紊乱的病史。使用经过验证的ELISA方法检测血清PCSK9浓度。统计分析包括分布评估、基于性别的分层以及根据CLSI指南采用参数方法和稳健方法计算参考区间。
结果
血清PCSK9的平均水平为428±119 ng/mL。女性的PCSK9水平显著高于男性，并与年龄呈中度正相关（r = 0.36，p < 0.001）。整个群体的参考区间为201至659 ng/mL（参数方法）。分层后的参考区间显示出生理性别差异，进一步强调了针对不同亚组的解读必要性。
结论
本研究首次为健康高加索人群提供了严格推导出的血清PCSK9参考区间。观察到的性别和年龄相关变化强调了个性化参考值的重要性。
引言
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/凯辛9型（PCSK9）是一种含有692个氨基酸的丝氨酸蛋白酶，通过与肝细胞中的低密度脂蛋白受体（LDLR）相互作用来调节脂质稳态，进而通过受体介导的内吞作用促进LDLR的降解，从而减少循环中的LDL摄入[1]。LDLR的降解导致循环中LDL胆固醇（LDL-C）的清除减少，从而增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险[2,3]。
创新的PCSK9抑制剂（PCSK9-iTs）在降低高胆固醇血症、减少心血管风险方面表现出无与伦比的效果，为心血管疾病的个性化治疗带来了希望[[5], [6], [7], [8]]。
近年来，体外和体内研究大大加深了我们对PCSK9（病理）生理作用的理解，表明其在心血管疾病（CVD）以及多种临床疾病（包括肝脏疾病、感染性疾病、败血症、自身免疫疾病，尤其是癌症）中的复杂作用[[10], [11], [12]]。
尽管PCSK9在诊断和治疗中的作用日益重要，但不同人群中循环PCSK9水平的参考区间（RI）仍不明确。缺乏参考值阻碍了其在临床和研究中的应用。
本研究旨在根据年龄、性别和血脂谱等关键生物学变量，为健康人群建立PCSK9的参考区间。
研究设计
研究设计
符合条件的参与者是2024年2月至5月期间前往意大利巴勒莫“保罗·贾科内”大学医院（University Hospital “Paolo Giaccone”）免疫血液学和输血医学科进行血浆或血液捐赠的献血者。在意大利，捐赠标准由2015年12月28日《意大利共和国官方公报》第69号补充条款规定，排除了患有癌症、自身免疫疾病或心血管疾病（如冠状动脉疾病、心绞痛、心脏病）的人。
结果
本研究共纳入202名健康献血者，其中70人因血脂谱异常或正在接受降脂治疗而被排除（图1）。最终研究人群中，18至65岁之间的受试者人数为132人，男性比例略高（N = 88，即66.6%）。
PCSK9浓度呈正态分布，平均值为428±119 ng/mL（图2）。PCSK9水平略有但显著升高。
讨论
本研究在经过严格筛选的健康高加索人群中确定了血清PCSK9浓度的参考区间，这些人群无脂质代谢障碍和重大慢性疾病。
我们的发现为PCSK9作为脂质代谢和心血管疾病生物标志物及治疗靶点的临床和研究应用提供了重要支持。
我们队列中的PCSK9平均浓度为428±119 ng/mL，其分布符合正态分布。
作者贡献声明
吉廖·罗萨里亚·文森扎（Giglio Rosaria Vincenza）：撰写——审阅与编辑；撰写——初稿；监督；数据管理；概念构思。阿涅洛·路易莎（Agnello Luisa）：撰写——审阅与编辑。恰乔·安娜·玛丽亚（Ciaccio Anna Maria）：撰写——审阅与编辑。德尔·本·法比奥（Del Ben Fabio）：撰写——初稿；方法学；数据分析。莱万蒂诺·朱塞皮娜（Levantino Giuseppina）：数据管理。阿杰洛·弗朗切斯卡（Ajello Francesca）：数据管理。斯凯雷·伊丽莎白塔（Scirè Elisabetta）：数据管理。恰乔·马塞洛（Ciaccio Marcello）：撰写——审阅与编辑；数据可视化；验证；监督；概念构思。
伦理批准
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并得到了巴勒莫大学医院伦理委员会的批准。所有参与研究的个体均签署了知情同意书。
资金来源
作者声明在撰写本手稿过程中未接受任何资金、资助或其他形式的支持。
未引用的参考文献
[9]
利益冲突声明
作者没有需要披露的相关财务或非财务利益。作者声明在撰写本文过程中未使用任何人工智能工具。
致谢
我们感谢帕特里齐亚·帕里西（Patrizia Parisi）博士和埃马努埃莱·卡波内拉（Emmanuele Caponera）博士在Dynex? DSX?自动ELISA处理仪使用方面提供的宝贵技术支持。
术语表
CLSI临床与实验室标准协会（Clinical & Laboratory Standards Institute）
