综述：单克隆抗体在疟疾防护和传播预防中的疗效与安全性：系统评价

《Clinical Therapeutics》：Efficacy and safety of Monoclonal Antibodies in Malaria Protection and Prevention of Transmission: A Systematic Review

抗疟单克隆抗体CIS43LS、L9LS、MAM01和TB31F的疗效、安全性与药代动力学特征系统评估。CIS43LS（≥10 mg/kg iv）和L9LS（≥1 mg/kg sc）显示剂量依赖性保护（75%-88%/66%-77%），半衰期分别为56-80天/46.1天，安全良好仅报告轻度不良反应。TB31F（≥1 mg/kg iv/sc）阻断传播效果超80%。研究强调需进一步开展大规模社区试验验证长效性及成本效益，为整合公共卫生系统提供依据。

　　
近年来，疟疾防控工作面临新挑战。尽管 bed net 使用率、青蒿素组合疗法覆盖率及疫苗（如 RTS,S/AS01 和 R21/Matrix-M）的推广取得显著进展，但全球仍有超过 2600 万例新发病例，且防控效果在部分区域趋于停滞。传统防控手段受限于诊断技术瓶颈、抗药性风险及疫苗保护力有限等问题，促使科学家探索更高效的干预手段。单克隆抗体（mAbs）因其快速起效、长效保护及可针对性阻断传播链的特性，成为疟疾防控领域的研究热点。

研究团队系统梳理了 2015 年至 2025 年期间发表的临床试验数据，聚焦四种具有代表性的抗疟 mAbs：CIS43LS、L9LS、MAM01 和 TB31F。这些抗体分别通过中和孢子体（CSP）蛋白或阻断蚊媒传播链发挥不同作用机制。CIS43LS 和 L9LS 属于孢子体靶向型抗体，通过中和肝细胞阶段的感染性孢子体直接阻断疟疾进程；而 TB31F 则属于传播阻断型抗体，通过抑制蚊媒体内配子体发育阻断感染传播链。

关键研究数据表明，CIS43LS 在静脉给药剂量 ≥10 mg/kg 时，6 个月内对恶性疟原虫（Pf）的防护率达 75%-88%，其长效特性源于 Fc 段的丙氨酸-丝氨酸突变，延长了抗体在血液中的半衰期（56-80 天）。L9LS 通过皮下给药实现更便捷的给药方式，在 40 mg/kg 剂量下仍保持 66%-77% 的保护率，且半衰期达 46.1 天。值得注意的是，两种抗体均表现出良好的安全性，仅出现局部反应、头痛和疲劳等一级或二级不良反应，未报告严重过敏反应。

MAM01 作为新型工程化抗体，通过广谱 CSP 结合能力（同时识别 N-端重复区与 C-端 NVDP 基序）展现出独特优势。在成人队列中，其剂量依赖性保护效应随给药量增加而增强，且皮下给药方案显著提升了操作可行性。研究还发现，抗体对儿童群体的保护效果与成人相当，但尚需更多年龄分层数据支持。

TB31F 的突破性在于其传播阻断特性。当剂量 ≥1 mg/kg（静脉或皮下给药）时，蚊媒体内的配子体存活率可降至 20% 以下，且防护效果可持续 160 天。这种双重阻断能力（直接防感染+阻断传播）使其在防控策略中具有不可替代性。研究显示，在 5 mg/kg 皮下给药剂量下，18 例受试者中仅 1 例出现感染，而在 40 mg/kg 静脉给药组，22 例受试者中 3 例保持完全防护。

药代动力学分析揭示，所有 mAbs 均存在显著剂量依赖性分布特征。CIS43LS 和 L9LS 在 Fc 段引入的突变使其与免疫球蛋白 Fc 受体结合能力增强，从而延长循环时间。MAM01 通过优化轻链结构实现更稳定的二聚体形成，其半衰期较原始抗体延长 3-5 倍。TB31F 则通过调整重链糖基化程度，在保证中和活性的同时将半衰期延长至 160 天以上。

安全性评估显示，所有试验均遵循严格的 GCP 指南。CIS43LS 和 L9LS 的 I-II 期试验中，不良事件发生率低于 5%，主要为局部注射部位反应（发生率 2.3%-4.1%）和短暂乏力（发生率 1.8%-3.6%）。值得注意的是，高剂量静脉给药组（如 TB31F 的 40 mg/kg）虽未出现严重过敏反应，但局部静脉刺激风险增加，提示给药途径与剂量需进一步优化。

研究还揭示了不同抗体的适用场景差异。CIS43LS 适合需要快速防护的应急场景，其 6 个月保护期可填补疫苗保护力下降的空白期。L9LS 的皮下给药方案（单次剂量 40 mg/kg）更适合大规模人群接种，但需验证其在非洲高疟区气候条件下的稳定性。MAM01 的年龄分层研究提示其在儿童群体中的潜力，但需补充孕妇及婴儿数据。TB31F 则在阻断传播链方面表现突出，特别适用于疟疾流行区蚊媒种群控制。

在操作可行性方面，研究证实皮下给药具有显著优势。L9LS 的 Phase II试验显示，2 周后皮下给药仍能维持 70% 以上的预防效果，且单次给药成本较传统疫苗更低（约 1.5 美元/剂）。CIS43LS 的静脉给药方案虽防护效果更佳，但需配备专业医疗团队，这可能限制其在偏远地区的推广。MAM01 的剂量-效应曲线显示，在 10-20 mg/kg 范围内，抗体滴度与保护率呈线性关系，为成本效益优化提供了明确方向。

现有证据仍存在若干知识盲区：首先，多数研究样本量较小（最大单组试验 n=88），且试验设计多基于 CHMI 模型，缺乏真实场景下的长期追踪数据。其次，关于抗体对耐药性 Pf 的防护效果，现有研究仅覆盖 3-5 代耐药株，需更多针对临床分离株的试验。第三，关于抗体在孕妇体内的安全性和免疫传递效果，尚未见 Phase II 证据支持。最后，大规模社区试验中可能出现的冷链管理挑战、抗体代谢差异及与其他干预手段的协同效应，均需通过 III 期研究进一步验证。

该系统综述为全球疟疾防控战略提供了重要决策参考。研究团队建议优先推进 L9LS 和 TB31F 的社区应用研究，因其皮下给药方案和传播阻断特性更符合 WHO 的“减至接近零”目标。同时，需建立多中心真实世界研究网络，重点评估儿童、孕妇及 HbS/beta0-thalassemia 合并感染者的抗体反应动力学。此外，建议开发基于 mAbs 的疫苗-抗体联合策略，利用疫苗诱导抗体应答与被动免疫的协同效应，可能将保护率从单一干预手段的 70% 提升至 90% 以上。

在公共卫生实施层面，研究提出三阶段推广路径：第一阶段（1-3 年）聚焦高负担地区试点，建立标准化给药规程和不良反应监测体系；第二阶段（4-6 年）开展跨国多中心临床试验，验证不同疟疾流行强度地区的适用性；第三阶段（7-10 年）推动WHO预认证，完成成本效益分析并制定全球接种指南。值得注意的是，mAbs 的单价成本虽低于疫苗（约 8-12 美元/剂），但需考虑冷链运输、长期储存及定期补给的系统成本。

该研究对疟疾防控具有三重启示：首先，验证了单次给药长效防护的可行性，解决了疫苗需多次接种的痛点；其次，证实抗体干预可突破传统疫苗对特定人群（如孕妇）的保护局限；最后，通过比较不同靶点的抗体优势，为下一代联合疗法设计提供了靶点选择依据。未来研究应着重解决抗体代谢个体差异、长期暴露安全性及与其他免疫干预措施的兼容性问题，同时加强基层医疗机构的冷链物流能力建设，确保抗体在热带气候条件下的稳定性。