晚期仿生骨架重组策略实现Haplomitrium二萜类化合物的发散式合成

《Nature Communications》：Divergent synthesis of Haplomitrium diterpenoids via a late-stage biomimetic skeletal reorganization approach

本刊推荐：研究人员针对结构复杂的Haplomitrium二萜类天然产物合成难题，开发了基于晚期仿生骨架重组的发散式合成策略。通过1,2-酰基迁移、串联C5-异构化/醛醇/逆克莱森反应以及光引发[2+2]环化等关键反应，成功合成了7种典型二萜化合物，为天然产物合成提供了新的仿生合成范式。

　　

在天然产物化学领域，二萜类化合物因其结构多样性和显著生物活性而备受关注。其中，Labdane型二萜作为最大的二萜超家族，包含了如穿心莲内酯、毛喉素等具有重要药用价值的代谢产物。然而，这类化合物复杂的多环骨架结构和多样的氧化模式，使得其全合成工作一直面临巨大挑战。特别是从Haplomitrium苔藓中分离得到的hapmnioide型二萜，不仅被确定为该属植物的化学标记物，还展现出显著的抗炎和化感活性，但其复杂的1,1'-双环戊烷、双环[3.2.1]辛烷和四环[7.4.1.0^2,7.0^11,14]十四烷等骨架结构，使得传统合成方法难以实现高效构建。

山东大学的研究团队在《Nature Communications》上发表的研究工作中，提出了一种创新的仿生合成策略。他们发现，在天然产物的生物合成途径中，骨架重排是产生结构多样性的关键机制，特别是1,2-迁移反应（包括Wagner-Meerwein、频哪醇和半频哪醇重排）在萜类化合物骨架构建中发挥着重要作用。然而，基于碳负离子介导的1,2-酰基迁移反应在复杂多环体系中的应用仍鲜有报道。

研究人员设计了一种基于共同Labdane核心骨架的晚期仿生重组策略。该策略的核心在于利用分子内狄尔斯-阿尔德(IMDA)反应快速构建共同的Labdane核心骨架，然后通过不同的后期骨架重组反应实现结构多样性转化。

关键技术方法包括：通过立体选择性分子内狄尔斯-阿尔德反应构建反式十氢萘核心骨架；发展1,2-酰基迁移反应实现hapmnioide A和haploide O的合成；利用串联C5-异构化/醛醇/逆克莱森反应构建haploide C的双环[3.2.1]辛烷骨架；采用光引发[2+2]环化反应合成高度刚性的haplomitrins A/C四环骨架。所有合成化合物均通过核磁共振(NMR)和X射线晶体学确证结构。

合成共同中间体8

研究首先从已知的香叶醇衍生物出发，经过环氧化、Horner-Wadsworth-Emmons反应和氧化裂解三步反应制得手性醛11。随后，醛11与从L-谷氨酸制备的硒代内酯12的锂烯醇化物发生缩合，经氧化后以70%收率得到三烯酸内酯10。

10经过高度立体专一的分子内狄尔斯-阿尔德反应形成反式十氢萘9，该结构通过X射线晶体学确证。值得注意的是，反应显示出优异的endo选择性，这归因于空间位阻效应控制的过渡态。通过单线态氧介导的烯反应在9中引入C6氧化态，得到烯丙醇15。随后引入呋喃侧链，经过一系列保护-去保护操作，最终通过Corey-Bakshi-Shibata还原和Otera内酯化反应得到关键前体8。

hapmnioide A(1)和haploide O(2)的合成

从共同中间体8出发，研究人员首先调节其氧化态以获得关键底物5。使用四丁基氟化铵(TBAF)去除8中的三个硅保护基后，意外地通过逆醛醇/醛醇过程主要得到了C1羟基异构体20，这反映了C10位拥挤的空间环境导致C1-C10键易于断裂。

对5的反应条件进行系统优化后发现，在-70°C下使用KHMDS(六甲基二硅基氨基钾)处理可诱导立体专一的1,2-酰基迁移，以50%收率得到haploide O(2)。将温度升至室温时，则通过中间体A3和A4发生连续的立体专一1,2-酰基迁移，得到hapmnioide A(1)和芳构化副产物21。值得注意的是，较高的反应温度是克服A3过渡态能垒所必需的。

多环萜类化合物的晚期1,2-酰基迁移

为了验证该迁移反应的普适性，研究人员将其应用于其他Labdane型萜类化合物。如图5所示，γ-内酯24在KHMDS条件下发生1,2-酰基迁移，主要得到异构化产物25。当温度升至60°C时，两个连续的立体专一1,2-酰基迁移反应占主导，得到1,1'-双环戊烷26作为主要产物。

haploide C(3)的合成

haploide C(3)的合成关键在于串联C5-异构化/醛醇/逆克莱森反应。从三醇20出发，通过DMP(Dess-Martin periodinane)氧化得到关键醛6。在布朗斯特酸(PhO)₂PO₂H催化下，6以55%收率转化为haploide C(3)。该反应的C18位面选择性可归因于膦酸催化剂的双氢键配位作用。

haplomitrins A/C(4/36)的合成

对于高度刚性的haplomitrins四环骨架，研究人员首先合成了带有C1-亚甲基的haplomitrenolide C(7)。在365 nm光照下，7在乙腈中高效地发生[2+2]环加成反应，以85%收率生成haplomitrin A(4)。

讨论与结论

本研究成功开发了一种仿生发散式合成策略，实现了七种生源相关的Haplomitrium二萜类化合物的全合成。该合成路线的关键特征包括：通过非对映选择性分子内狄尔斯-阿尔德反应快速组装Labdane核心骨架；利用Labdane核心骨架的1,2-酰基迁移合成hapmnioide A和haploide O，其中观察到了连续的立体专一1,2-酰基迁移现象；通过串联C5-异构化/醛醇/逆克莱森反应和光引发[2+2]环化反应分别构建了haploide C和haplomitrins A/C的独特骨架。

该合成工作为Labdane型萜类化合物的生物合成机制提供了重要见解，揭示了醛醇类反应在Haplomitrium二萜生物合成中的重要作用。更重要的是，这种基于晚期骨架重组的合成策略为其他结构相关萜类化合物的合成提供了可借鉴的范式，展示了仿生合成在复杂天然产物制备中的强大潜力。研究人员进一步在其他Labdane型萜类化合物上验证了1,2-酰基迁移反应的适用性，证明这种晚期重组策略在获取结构多样性小分子方面的广泛应用前景。

这项研究不仅解决了复杂二萜类天然产子的合成难题，更重要的是为天然产物合成领域提供了新的思路和方法论。通过模仿生物合成途径中的关键重排反应，实现了从共同前体到多种结构多样性产物的高效转化，这为未来开发更高效、更绿色的天然产物合成路线奠定了坚实基础。