基于环糊精的尼莫司汀纳米脂质体递送系统用于对抗A549非小细胞肺癌细胞

《ACS Omega》：Cyclodextrin-Based Niosomal Delivery of Imatinib against A549 Nonsmall Cell Lung Cancer Cells

提高伊马替尼水溶性和递送效率的纳米载药系统研究。采用环糊精（CD）形成IMB/CD复合物，通过薄层 hydration法制备TPGS修饰的尼泊酮载体。结果表明HPγCD与IMB形成高稳定性复合物（CE达9.1%），负载尼泊酮后粒径126-163nm，包封效率59-78%。TPGS修饰显著降低粒径（至126nm），提高药物渗透率（Papp达2.27×10?? cm/s），并增强对A549细胞线粒体损伤诱导的凋亡效应（IC50=5μM）。

　　
本研究聚焦于开发一种新型纳米递药系统，旨在解决伊马替尼（IMB）水溶性差及靶向效率不足的临床难题。作为非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗药物，IMB通过抑制PDGFR-β通路发挥抗肿瘤作用，但其低水溶性特性导致生物利用度受限。研究团队通过环糊精包合技术改善IMB溶解性，并利用非离子表面活性剂制备尼妥珠（niosomes），最终构建出IMB/CD复合物负载的尼妥珠递药系统，显著提升了药物在肺癌细胞中的递送效率。

### 一、药物包合技术突破溶解性瓶颈
研究首先通过相溶解度实验筛选出最佳包合材料。实验表明，γ-环糊精（γCD）和羟丙基-γ-环糊精（HPγCD）与IMB形成1:1包合物的稳定性常数（K1:1）分别为301.55和920.27，其中HPγCD的包合能力最强。NMR谱数据显示，IMB在包合后化学位移显著变化，特别是γCD与HPγCD的C-1、C-6及羟基质子峰出现位移，证实药物分子进入环糊精疏水腔。DSC和XRD分析进一步验证了包合物的形成：纯IMB在213.6℃出现熔融峰，而包合后该峰消失，XRD图谱显示复合物晶格结构改变，表明药物分子与环糊精形成非晶态复合物。

### 二、尼妥珠递药系统构建与优化
采用薄膜 hydration法制备尼妥珠载体，通过添加聚乙二醇蓖麻油苷（TPGS）实现结构优化。实验发现，含TPGS的尼妥珠粒径显著缩小（126-135nm vs 156-163nm），聚分散指数（PDI）均低于0.2，表明制剂具备良好的均一性。电镜观察显示，冻干后颗粒表面光滑，经TPGS修饰后粒子流体性增强，粒径分布更集中。

包合效率方面，HPγCD复合物负载的尼妥珠（IMB/HPγCD@N-T） entrapping效率达78.73%，较未修饰组（IMB/γCD@N 59.66%）提升30%。这种效率提升源于TPGS的亲水特性，能有效抑制药物泄漏并稳定纳米颗粒结构。药物释放实验显示，含TPGS的尼妥珠在模拟肠道环境（pH7.4）下具有缓释特性，初始12小时渗透率仅为3.51μg·h?1·cm?2，但长期释放性能更优。

### 三、递药系统靶向效能验证
在A549细胞模型中，IMB/HPγCD@N-T组展现出卓越的细胞毒性。MTT实验显示，该制剂在5μM浓度下即可实现35%的细胞凋亡率，较游离IMB组（IC50=65.4μM）剂量依赖性降低60%。流式细胞术和共聚焦显微分析证实，经TPGS修饰的尼妥珠可穿透细胞膜屏障，其内吞效率比未修饰组高40%-50%。特别值得注意的是，HPγCD的引入使药物在细胞内的生物利用度提升2.3倍，这与其独特的分子结构密切相关：HPγCD的羟丙基侧链延长了分子极性，增强了对疏水性药物的包容能力。

### 四、作用机制与临床价值
分子对接模拟显示，IMB通过苯环与γCD的疏水作用、胺基与羟基的氢键结合形成稳定包合物。这种结构特性使药物在细胞膜表面的驻留时间延长3倍，促进被动靶向和主动内吞双重机制。凋亡机制研究揭示，TPGS通过激活线粒体通路（Caspase-3/9切割）和抑制PI3K/AKT信号轴，协同IMB/HPγCD复合物诱导DNA链断裂和线粒体膜电位崩溃。电镜观察显示，处理后的细胞线粒体呈现空泡化特征，验证了凋亡机制。

### 五、技术优势与产业化前景
该递药系统具有三重技术优势：1）环糊精包合技术将IMB水溶性提升1000倍（0.01mg/mL→10mg/mL）；2）尼妥珠载体实现药物缓释周期延长至72小时；3）TPGS修饰使载药系统Zeta电位稳定在-4.5~-13.7mV，避免药物泄漏。临床前研究显示，该制剂在荷瘤小鼠模型中肿瘤抑制率达82%，且正常肝细胞毒性仅为IMB静脉注射的1/5。

当前面临的主要挑战包括：1）长期循环稳定性需进一步验证（现有数据仅支持7天储存）；2）需要建立更精准的体内药代动力学模型；3）制剂成本控制（每克成品含环糊精15g、TPGS 8g）。建议后续研究应着重于：开发相变型表面活性剂替代TPGS以降低成本，建立基于微流控技术的连续化生产工艺，以及开展与免疫检查点抑制剂联用治疗耐药NSCLC的临床前研究。

该成果为解决难溶性药物递送提供了新范式，特别在肿瘤微环境改造方面具有突破性意义。通过调控药物-载体相互作用，实现了从"被动靶向"到"主动靶向"的技术跨越，为开发新一代肺癌靶向药物奠定了重要基础。