新型取代螺脲类化合物作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的研究

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel Substituted Spiro-Ureas as Monoacylglycerol Lipase Inhibitors

spiro-ureas专利开发新型MAGL抑制剂，用于神经炎症和退行性疾病治疗，包含结构式、药代数据及22项权利要求，具有CNS渗透优势。

　　

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该专利描述了一类新型的螺脲类化合物，作为单酰甘油脂肪酶（MAGL）抑制剂。它详细介绍了这些新型取代螺脲类化合物、其药物组成以及针对与MAGL失调相关疾病的治疗应用。

重要化合物类别

标题

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专利公布编号

网址

https://patents.google.com/patent/WO2025068347A1/en

公布日期

<2025年4月3日

优先申请

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优先权日期

<2023年9月28日

发明人

受让公司

疾病领域

与MAGL相关的疾病，如神经炎症和神经退行性疾病

生物靶点

单酰甘油脂肪酶（MAGL）

摘要

单酰甘油脂肪酶（MAGL）属于丝氨酸水解酶超家族，在内源性大麻素系统（eCB）中起核心作用，它通过将2-花生四烯酰甘油（2-AG）水解为花生四烯酸来发挥作用，而花生四烯酸是促炎性二十烷酸类的关键前体。花生四烯酸的下游代谢物会引发神经炎症，并与神经退行性疾病的进展有关。相反，2-AG是大麻素受体1和2（CB1和CB2）的主要内源性配体，具有抗炎和镇痛作用。鉴于MAGL在神经炎症和内源性大麻素信号传导中的关键作用，抑制MAGL已成为治疗与MAGL相关疾病（包括慢性炎症和神经退行性疾病）的有希望的策略。尽管已经开发出几种具有高中枢神经系统（CNS）渗透性的MAGL抑制剂，但它们在治疗需要特定组织暴露特性的外周疾病时可能效果有限。

该专利公开了一类新型的取代螺脲类化合物，作为高效且选择性的MAGL抑制剂，并介绍了它们的药物组成和治疗应用。这些化合物设计用于实现多样的组织分布特性，从而支持其用于治疗广泛的MAGL相关疾病，包括神经炎症和神经退行性疾病。

定义

U = CH₂ 或 (CH₂)₂；

V = CH₂ 或 (CH₂)₂；

X = (CH₂)_n 或 CH₂OCH₂；

Y = NH, CH₂ 或 (CH₂)₂；

n = 1, 2 或 3；

A选自：(i) 含1至3个N、O或S原子的5至14元杂芳基；(ii) 含1至3个N、O或S原子的3至14元杂环；(iii) C₃–C₁₀环烷基；或 (iv) C₃–C₁₀芳基；

B选自：(i) 含1至3个N、O或S原子的4至7元单环杂环；或 (ii) 含1至3个N、O和S原子的7至11元螺环杂环；

L¹ = O, NH, CR⁶R⁷, CH₂O, OCH₂, CH₂NH, 或 NHCH₂；

R¹ = 氢、卤素、氰基、(卤代-)C_1–6烷基、(卤代-)C_1–6烷氧基、(C_1–6烷基)₂PO-，或，或；

R² = 氢、卤素、氰基、(卤代-)C_1–6烷基或(卤代-)C_1–6烷氧基。

关键结构

生物测定

通过体外酶测定（2-AG测定）评估了该专利中化合物抑制人类MAGL活性的能力。一些代表性化合物的IC₅₀值（nM）如下所示。

生物数据

权利要求

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最新综述文章

参见参考文献 (1?3)。

最新研究文章

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