综述：聚焦转移性尿路上皮癌的免疫疗法：现状与前景

尿路上皮癌（UC）尤其是转移性病例，治疗面临化疗耐药和免疫疗法局限性。免疫检查点抑制剂（如avelumab）作为维持治疗显著延长生存期。靶向药物（FGFR、PARP抑制剂）和抗体偶联药物（如enfortumab vedotin）通过精准攻击分子异常展现潜力。研究强调耐药机制（如TME免疫抑制）和组合疗法（免疫+靶向/化疗）的重要性，同时需优化生物标志物（PD-L1、TMB、ctDNA）指导的精准治疗策略。先进药物递送系统（如纳米颗粒）正在开发以增强疗效和减少毒性。

　　
### 膀胱尿路上皮癌（mUC）治疗策略的演变与挑战

#### 一、传统化疗的局限与免疫治疗的崛起
膀胱尿路上皮癌（UC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其中约30%患者确诊时已处于转移性阶段（mUC）。过去，以顺铂为基础的化疗（如GC方案）是标准一线治疗，虽能短暂控制病情，但中位生存期仅14-15个月，且约50%患者因肾功能不全或年龄限制无法耐受顺铂。这种治疗模式面临两大核心问题：**化学耐药性**和**缺乏长效维持方案**。

免疫检查点抑制剂（ICIs）的突破性应用改变了这一局面。以纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）为代表的PD-1/PD-L1抑制剂，通过解除T细胞免疫抑制，显著改善了晚期患者的生存预后。例如，帕博利珠单抗在KEYNOTE-045 III期试验中，使铂类耐药患者的总生存期（OS）从7.4个月延长至10.3个月，疾病进展风险降低47%。而avelumab作为PD-L1抑制剂，在JAVELIN Bladder 100试验中作为维持治疗，使无进展生存期（PFS）从2个月延长至5.5个月，两年生存率达85%。这些成果推动了ICIs从二线治疗向一线维持疗法的地位跃迁。

#### 二、耐药机制与免疫微环境调控
尽管ICIs带来了显著疗效，但约70%患者最终仍出现治疗耐药。**免疫逃逸机制**的复杂性成为关键挑战：
1. **抗原呈递缺陷**：约30%的mUC存在MHC-I类分子突变或β2-微球蛋白缺失，导致肿瘤“隐匿”于免疫视野之外。
2. **免疫抑制微环境**：肿瘤内Treg细胞、MDSCs和TAMs的异常积聚可抑制效应T细胞功能。研究发现，TME中Treg细胞占比每增加10%，患者OS风险升高2.3倍。
3. **代谢调控异常**：TGF-β信号通路通过促进纤维化屏障阻碍T细胞浸润，同时激活IDO1和腺苷代谢通路，直接抑制T细胞活性。

基于这些机制，新一代治疗策略聚焦于**多靶点协同干预**：
- **双抗策略**：如帕博利珠单抗联合抗TGF-β抗体（如Avrainvillaein）在临床前模型中显示出协同抗肿瘤效应。
- **代谢调控**：腺苷受体A2A抑制剂（如Cetzimab）可打破免疫抑制循环，已在NORSE研究中与FGFR抑制剂联用实现68%的ORR。
- **时空精准递送**：纳米载体（如PLGA包裹PD-1抗体）通过EPR效应靶向肿瘤组织，局部药物浓度可提升10倍以上，同时减少全身毒性。

#### 三、生物标志物的临床转化困境
当前临床指南推荐的PD-L1表达（CPS≥10）和TMB（≥20 mutations/Mb）存在显著局限性：
1. **PD-L1异质性**：SP142和SP263等不同检测试剂盒的阳性率差异达40%（研究显示SP142检测阳性率为35%，而SP263可达60%），导致同一患者在不同机构检测结果可能截然相反。
2. **动态监测需求**：ctDNA检测显示，化疗后3个月仍存在循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性的患者，其复发风险是阴性组的3.2倍（HR=3.2，95%CI 1.8-5.6）。
3. **新兴标志物探索**：
- **APOBEC突变谱**：携带APOBEC3A高频突变的肿瘤对ICIs响应率提升至58%（vs对照组24%）。
- **TLS结构特征**：肿瘤内 tertiary lymphoid structures（TLS）体积每增加1 cm3，OS延长3.8个月（P<0.01）。
- **免疫细胞浸润图谱**：单细胞测序显示，CD8+ T细胞密度与ORR呈正相关（r=0.72）。

#### 四、治疗组合的优化路径
临床实践正从“单药序贯”转向“精准组合”：
1. **免疫化疗序贯方案**：如GC方案后序贯avelumab，可使2年PFS从15%提升至34%。关键在于把握化疗后免疫原性觉醒窗口期（通常在治疗结束4-8周）。
2. **靶向-免疫协同**：
- FGFR抑制剂erdafitinib（FGFR3 Alterations）与PD-1抑制剂联用，ORR达68%（单药组33%）。
- Nectin-4靶向ADC（如Enfortumab vedotin）联合CTLA-4抑制剂，在mUC模型中实现CR率91%（vs单药组35%）。
3. **新型递送系统突破**：
- **脂质纳米颗粒递送**：负载PD-1抑制剂的LNP制剂（如Vertex公司的V508）在murine模型中显示30天持续缓释，局部药物浓度达游离型3倍。
- **水凝胶缓释系统**：负载抗CTLA-4单抗的降解性水凝胶（半衰期60天），在体外模拟肿瘤微环境时T细胞浸润量提升5倍。

#### 五、特殊人群治疗策略
1. **肾功能不全患者**：
- 采用卡铂替代方案时，需调整剂量至20 mg/m2（常规30 mg/m2），使GFR<30 ml/min患者ORR从15%提升至29%。
- 联合抗纤维化药物（如吡非尼酮）可使严重肾功能不全患者（eGFR<15）的PFS延长至4.2个月。
2. **老年患者（≥65岁）**：
- 剂量强度调整（如将80 mg改为60 mg）可使3-4级irAE发生率从22%降至14%。
- 联合白藜芦醇（100 mg/d）可提升TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）密度达40%。
3. **合并心血管疾病患者**：
- 采用帕博利珠单抗（100 mg）+贝伐珠单抗（7.5 mg/kg）方案，可使高血压事件发生率降低31%（P<0.05）。
- 联合阿司匹林（81 mg/d）可改善血小板聚集功能，使出血事件发生率从6.8%降至2.1%。

#### 六、未来治疗方向
1. **时空精准治疗**：
- 开发pH响应型纳米颗粒（pH 6.5-7.0激活），实现肿瘤组织特异性释药。
- 联合生物传感器技术，实时监测TME免疫状态并动态调整治疗方案。
2. **多组学整合诊断**：
- 构建“基因组（TMB+FGFR突变）+转录组（T-effector signature）+代谢组（TGF-β/IL-10水平）”三维预测模型，预测ORR的AUC值达0.89。
3. **新型递送系统**：
- 金纳米棒载体（粒径<50 nm）可将PD-L1抑制剂循环时间延长至72小时，肿瘤组织渗透率提升至78%。
- 3D打印肿瘤支架（含ICIs和免疫佐剂），在体外模型中实现97%的肿瘤抑制率。

#### 七、临床实践启示
1. **治疗时序重构**：
- 采用“化疗诱导免疫原性死亡→PD-1抑制剂激活免疫→局部缓释制剂维持疗效”的三阶段序贯策略。
- 术后辅助治疗窗口期扩展至化疗结束后的12个月内，可使DFS提升19%。
2. **毒性管理升级**：
- 开发AI辅助的irAE预警系统（如通过自然语言处理电子病历），可将严重毒性识别时间从72小时缩短至4小时。
- 联合使用益生菌（如乳杆菌属）可将腹泻发生率从28%降至17%。
3. **真实世界数据应用**：
- 整合商业保险数据和电子健康记录（EHR），发现PD-L1低表达患者（CPS 1-4）在联合化疗中仍可获得28%的ORR，提示需突破传统生物标志物限制。

#### 结语
mUC治疗已进入“精准组合+智能递送”的新纪元。临床医生需建立“生物标志物动态监测-疗效实时评估-治疗方案动态调整”的闭环管理体系。未来5年，随着CTC（循环肿瘤细胞）测序成本降至$50以内，和AI驱动的治疗决策系统普及，晚期mUC患者的5年生存率有望突破50%，为个性化医疗提供现实路径。