与PTEN基因变异相关的婴儿期癫痫性痉挛综合征

《Acta Neurologica Belgica》：Infantile epileptic spasms syndrome associated with a PTEN variant

婴儿性癫痫阵挛综合征（IESS）与PTEN基因变异相关病例报道及机制探讨，揭示IESS中PTEN失功能突变导致mTOR通路过度激活，引发癫痫及神经发育异常，糖皮质激素治疗有效，临床需关注遗传检测及肿瘤监测。

　　

引言

婴儿癫痫性痉挛综合征（IESS）是一种严重的、与年龄相关的发育性和癫痫性脑病，其特征是癫痫性痉挛、发育停滞或倒退，以及脑电图（EEG）上的异常节律 [1]。其病因多种多样，大约60%由结构性原因引起，其余由遗传因素或未知因素导致 [2]。已知TSC1、TSC2、CDKL5、ARX、KCNQ2、STXBP1和SCN2A等基因的致病变异是IESS的明确原因 [2]。相比之下，PTEN是一种位于mTOR信号通路中的肿瘤抑制基因，主要与PTEN错构瘤综合征、巨颅症、发育迟缓和自闭症谱系障碍相关，而非癫痫 [3, 4]。然而，PTEN的功能丧失可导致mTOR过度激活和神经元过度生长，进而引发癫痫，约15%的病例表现为局灶性发作，其他类型的发作较为罕见 [3, 4]。

我们描述了一名携带PTEN变异的IESS患儿。尽管这种变异此前尚未在IESS病例中被报道，但需要进一步研究以明确其在该表型中的潜在作用。认识到这种关联在临床实践中非常重要，因为它有助于预后评估、指导家庭遗传检测，并促进适当的肿瘤监测。

病例报告

一名9个月大的女婴出现持续两周的头部下垂和双侧肩部外展症状，主要发生在睡眠与清醒转换期间（每天约5次）。她存在发育迟缓——能够在他人帮助下坐立，但不能独立坐立，也没有爬行或用手指抓握的能力。头围测量值为48.9厘米（第99.98百分位），符合巨颅症的特征。未观察到任何畸形或神经皮肤病变。

她是足月出生的，出生时即有巨颅症（头围36.8厘米，第99百分位）。EEG显示异常节律并记录到癫痫性痉挛，确诊为IESS（见图1）。脑部MRI显示双侧脑室周围白质信号异常，但没有皮质发育不良或大脑肥大的表现（见图2）。全外显子测序发现她携带一个杂合的PTEN变异，位于外显子6的c.509G > A（p.S170N）（基因序列：NM_000314.4），该变异来自她的母亲。根据美国医学遗传学与基因组学学院（ACMG–AMP）的指南，该变异被归类为“可能致病性”变异：基于“致病性中等1型（PM1，位于PTEN关键功能域）”、“致病性中等2型（PM2，未在人群数据库中收录）”以及“致病性支持3型（PP3，计算机预测具有有害效应）”。此外，“致病性支持5型（PP5，此前在PTEN相关表型中也有报道）”也被考虑在内。

图例说明

常规EEG显示发作间期的异常节律，Burden of Amplitudes and Epileptiform Discharges（BASED）评分为5分。箭头指示的癫痫性痉挛表现为δ波短暂放电后跟随电极电位下降，确诊为婴儿癫痫性痉挛综合征（IESS）。

全尺寸图片

脑部MRI（FLAIR序列）显示双侧脑室周围白质高信号（箭头所示），无局灶性皮质发育不良、偏侧大脑肥大或其他结构性异常。

全尺寸图片

高剂量口服泼尼松龙（每天40毫克；分四次服用，每次4.5毫克/千克体重，持续两周后逐渐减量）在三周内使痉挛症状消失。患儿拒绝使用维加巴汀。随访时EEG恢复正常。六个月后她未再发作，发育有所进步，包括能够独立站立、用手指抓握以及说出两个单词并自主进食。

讨论

本案例是第三例与PTEN变异相关的IESS病例。前两例中，第一例为男婴，携带c.1034T > C（p.Leu345Pro）变异，表现为异常节律、巨颅症和严重发育迟缓；使用ACTH和托吡酯后实现了持续的无发作状态和发育改善 [3 T（p.Arg130*）无义突变，表现为全身性发育迟缓和多小脑回畸形 [5]。 这三例病例在表型上存在显著差异。脑部MRI检查结果从正常到轻微的白质异常（本例）到严重的皮质畸形不等，说明结构异常并不能可靠预测癫痫的严重程度或治疗反应。包括本例在内的两例患儿通过皮质类固醇实现了完全的发作控制，并在痉挛缓解后表现出明显的发育追赶，这强调了早期识别和及时治疗在遗传性IESS中的重要性。 变异位置可能影响临床特征：本例和病例2均涉及磷酸酶结构域的突变，这些突变与癫痫、自闭症谱系障碍和神经发育障碍相关。从机制上看，PTEN功能丧失会抑制PI3K/AKT通路并激活mTOR，导致神经元过度生长、异常连接和癫痫发作，因此PTEN相关的癫痫属于mTORopathy谱系。与TSC相关的痉挛不同，PTEN相关的IESS似乎对类固醇治疗敏感，可能反映了mTOR调节的轻度异常或缺乏明显的皮质畸形。维加巴汀或mTOR抑制剂的作用尚不明确。 在携带PTEN变异的儿童中，仅有15–16%会出现癫痫，且通常为局灶性发作；因此IESS较为罕见，可能被低估 [4

结论

PTEN相关疾病偶尔会表现为IESS，越来越多的病例报告（包括本例）支持进一步探讨这种关联。PTEN相关的IESS是一种罕见的但独特的mTORopathy表型，其特征是巨颅症、异常节律和对类固醇治疗的良好反应。早期识别有助于进行针对性的基因检测、提供预判性咨询，并及时开始一线治疗，从而优化发育结局。