难治性慢性偏头痛患者氯胺酮输注后一年认知功能评估：一项前瞻性观察研究

《CNS Drugs》：Assessing Cognitive Function over Time in Patients with Refractory Chronic Migraine Who Received Ketamine Infusions: A Prospective, Observational Study

本研究针对难治性慢性偏头痛(RCM)患者接受多日氯胺酮输注后是否存在认知功能障碍的重要临床问题，通过为期12个月的前瞻性观察研究，采用电话版蒙特利尔认知评估(t-MOCA)等工具进行系统评估。结果显示患者认知功能在1年观察期内保持稳定，1个月时甚至出现轻微改善(β=0.058, p<0.001)，且未发现明显的长期认知损害证据，为氯胺酮在RCM治疗中的安全性提供了重要循证依据。

　　

在神经病学领域，难治性慢性偏头痛(refractory chronic migraine, RCM)始终是临床医生面临的重大挑战。这类患者不仅承受着近乎持续的剧烈头痛，更令人担忧的是，他们往往对常规预防性和急性期治疗药物均不敏感。当传统治疗方法纷纷失效时，氯胺酮——一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂——逐渐成为治疗RCM的最后防线之一。然而，这种希望之光背后却隐藏着令人不安的阴影：动物实验显示高剂量氯胺酮可能导致神经毒性，而长期非法使用者的认知功能障碍报告更是敲响了警钟。

氯胺酮在啮齿类动物研究中展现的神经毒性效应尤为引人关注。研究人员发现，当大鼠接受高浓度(≥40 mg皮下注射)氯胺酮后，其大脑特定区域如扣带回和后压部皮层会出现神经元胞浆内空泡化。这些脑区在人类认知功能中扮演着关键角色，涉及记忆、空间导航和情景学习等高级神经活动。更令人担忧的是，人类研究也提示氯胺酮可能对情景记忆和空间工作记忆产生负面影响，且这些影响在停药后可能持续存在。一项随机双盲研究显示，健康志愿者在接受氯胺酮后，空间和言语信息学习能力明显受损。

面对这样的科学悖论——氯胺酮既可能是RCM患者的救命稻草，又可能是认知功能的潜在威胁——来自托马斯·杰斐逊大学的研究团队开展了一项创新性研究。他们问道：对于那些饱受疾病折磨的RCM患者，临床剂量的氯胺酮输注治疗究竟会对其认知功能产生怎样的影响？这种影响是暂时的还是持久的？为了回答这些问题，研究团队设计了一项前瞻性观察研究，成果发表于《CNS Drugs》期刊。

研究的关键技术方法包括：采用电话版蒙特利尔认知评估(t-MOCA)作为主要认知功能测评工具，通过广义估计方程(GEE)分析纵向数据，对23名RCM患者进行为期12个月的随访评估。所有患者均接受连续5天的静脉氯胺酮输注治疗，最大输注速率控制在1 mg/kg/h以内。

3.1 受试者特征与基线数据

研究纳入了23名符合国际头痛疾病分类(ICHD)-3诊断标准的RCM患者，这些患者均曾对至少三种预防性治疗方案无效。基线数据显示，这群患者承受着极大的疾病负担：平均年龄44.8±11.5岁，女性占87%，有抑郁病史者高达82.6%。更令人震惊的是，他们的基线偏头痛天数中位数达到30天(四分位距2)，意味着几乎每天都生活在偏头痛的阴影下。基线t-MOCA得分为19.2±1.9，已接近轻度认知损伤的临界值(18-19分)，这提示RCM本身可能就已对认知功能造成了影响。

3.2 住院结果与氯胺酮输注数据

患者平均住院时间为5.0±0.7天，氯胺酮输注持续4.7±0.7天。最大氯胺酮输注速率平均为52.8±12.1 mg/h。值得注意的是，为减轻氯胺酮的拟精神病副作用，21名患者(91.3%)接受了可乐定透皮贴剂治疗。不良反应方面，14名患者(60.9%)出现了各种副作用，包括焦虑、肝功能异常、恶心呕吐等，其中5名患者因不良反应需要调整输注速率或提前终止治疗。尽管如此，患者的疼痛评分从入院时的中位数7.5(四分位距2.8)显著下降至治疗结束时的2.0(四分位距3.0)(p<0.001)，证明氯胺酮在短期疼痛控制方面具有显著效果。

3.3 t-MOCA、MIDAS、HIT-6和疼痛结果随时间的变化

认知功能评估结果呈现出有趣的动态变化。经年龄和性别校正后的估计边际均值(EMM)显示，t-MOCA评分从基线的18.8±0.7上升至1个月时的19.9±0.7(β=0.058, 95% CI 0.035-0.081; p<0.001)，这一变化不仅具有统计学意义，还超过了最小临床重要差异(1分)。然而，在6个月(19.2±0.8)和12个月(18.3±0.9)时，t-MOCA评分与基线相比无显著差异。当进一步控制当前疼痛强度后，t-MOCA评分在12个月时仍保持稳定(20.0±1.0, p=0.340)。记忆指数评分(MIS)也呈现类似模式，1个月时显著改善(13.2±0.5 vs 基线12.3±0.6, p<0.001)，而后回归基线水平。

偏头痛相关指标则显示出积极趋势。月度偏头痛天数(MMD)从基线的27.1±1.6逐步下降至12个月时的22.3±2.2(p=0.026)。偏头痛残疾评估(MIDAS)评分也显示残疾程度随时间显著改善(p=0.002)，尽管大多数患者仍处于严重残疾范畴。头痛影响测试(HIT-6)评分变化未达统计学显著性。

研究结论部分，作者强调在12个月的观察期内，大多数RCM患者接受氯胺酮输注后未出现可测量的认知功能恶化。这一发现与氯胺酮用于复杂区域疼痛综合征和治疗抵抗性抑郁症的研究结果一致，支持了临床剂量氯胺酮的相对安全性。1个月时认知功能的轻微改善可能源于偏头痛缓解后精神清晰度和专注力提升。

然而，作者也谨慎指出，尽管整体人群认知功能稳定，个别患者仍出现t-MOCA评分恶化，提示可能存在易感亚群。此外，广泛使用的可乐定可能通过预防NMDA拮抗剂相关神经毒性而发挥保护作用，这已在动物实验中得到验证。

研究的局限性包括样本量小、无对照组、可能的学习效应以及部分患者在严重偏头痛日接受评估等。特别是八名患者此前曾使用鼻内氯胺酮作为急救药物，这可能成为混杂因素。作者建议未来研究应扩大样本量，尽量减少合并用药和氯胺酮剂量的变异，并尽可能设立对照组。

这项研究为氯胺酮在RCM治疗中的认知安全性提供了初步证据，缓解了临床医生对神经毒性的担忧。然而，对个别易感患者的识别和长期随访仍需更多研究探索。随着氯胺酮在难治性疼痛和情绪障碍治疗中的应用日益广泛，这类安全性研究对于平衡疗效与风险至关重要。