单次大剂量肌注复方倍他米松对比短期口服泼尼松作为活动性类风湿关节炎桥接治疗的疗效与安全性：一项回顾性队列研究

《Clinical Rheumatology》：Single high-dose intramuscular injection versus short-term low-dose oral glucocorticoids as bridging therapy in active rheumatoid arthritis: a retrospective cohort study on remission induction

为解决活动性类风湿关节炎（RA）患者桥接治疗中糖皮质激素（GCs）长期使用带来的累积剂量高、不良反应多等问题，研究人员开展了一项回顾性队列研究，比较单次肌注复方倍他米松与口服泼尼松方案的疗效与安全性。结果显示，单次肌注方案在诱导短期缓解方面非劣效于口服方案，且与更低的累积GC暴露、更少的疾病复发及GC相关不良事件（如感染、新发高血压/高血糖）相关，为RA的GC桥接治疗提供了更优选择。

　　

在风湿免疫科领域，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种常见的慢性自身免疫性疾病，以持续性滑膜炎和全身性炎症为特征。患者常有关节肿胀、疼痛、残疾及全身并发症等临床表现，生活质量受到严重影响。甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）因其明确的疗效和安全性，仍是RA的一线治疗药物。然而，像MTX这样的传统合成改善病情抗风湿药（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, csDMARDs）通常需要1-3个月才能显现治疗效果。因此，临床上常需联用起效迅速的糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）作为“桥接治疗”，以实现早期症状控制。

尽管欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism, EULAR）的最新建议提倡短期（≤3个月）、低剂量（≤7.5 mg/天泼尼松等效）的GC治疗作为csDMARDs的辅助治疗，美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）则有条件地建议避免使用GC。然而，现实世界中，低剂量GCs的超指南长期使用现象普遍存在。延长GC给药可能导致生理和心理依赖，使得减量更加困难，同时持续的GC暴露还会增加感染、骨质疏松和消化性溃疡等不良反应的风险。这凸显了临床实践与当前指南之间存在的持续差距。

为了解决这一困境，研究人员探索了单剂量GC注射作为替代方案。复方倍他米松注射液结合了速效和长效成分，作用可持续数周，其双重特性提示单次肌内注射在诱导缓解方面可能不劣于口服GCs，且累积剂量更低，潜在不良反应更少。然而，支持性证据仍然有限。

为了填补这一空白，上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科的研究团队进行了一项回顾性分析，比较了单次复方倍他米松注射与常规口服泼尼松方案在活动性RA患者中的缓解诱导疗效。该研究评估了短期缓解率、长期疾病活动度以及GC相关不良事件，旨在为单剂量、长效GC制剂作为替代桥接策略的可行性提供新的见解，以期改善疾病控制并减少常规临床实践中的累积GC暴露。相关研究成果发表在《Clinical Rheumatology》期刊上。

本研究主要采用了回顾性队列研究的设计方法。研究人员纳入了2019年1月至2024年8月期间在瑞金医院风湿免疫科就诊的250名活动性RA患者，所有患者均符合2010年ACR/EULAR分类标准，且基线28关节疾病活动度评分（DAS28-CRP）>2.60。根据不同的桥接治疗策略，患者被分为两组：一组接受单次肌内注射复方倍他米松（1 ml：含5 mg倍他米松二丙酸酯和2 mg倍他米松磷酸钠，均以倍他米松计；约相当于50 mg泼尼松等效剂量），另一组接受常规口服泼尼松方案。研究通过系统回顾电子健康记录，收集了患者 demographics、临床指标（如关节计数、实验室检查、患者报告结局等）以及随访数据。为控制基线不平衡带来的潜在混杂因素，研究采用了多变量回归模型和逆概率加权（Inverse Probability Weighting, IPW）进行统计分析。主要结局指标是诱导阶段3个月随访时的疾病缓解率，非劣效性界值预设为-20%。

短期（3个月）缓解诱导

与基线相比，两组患者在3个月桥接治疗后，肿胀关节数（SJC28/44）、压痛关节数（TJC28/44）、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、疼痛视觉模拟评分（VAS）、患者总体评估（PGA）、医生总体评估（MDGA）和健康评估问卷（HAQ）评分均显示出显著改善。相应地，疾病活动度也显著下降。

经过多变量回归和IPW调整分析后，两组在3个月随访时的VAS、PGA、MDGA、HAQ、DAS44-CRP、DAS44-ESR和CDAI评分上存在显著差异，复方倍他米松组在这些指标上表现更优。

非劣效性分析显示，对于Index缓解、Boolean缓解、DAS28-CRP≤2.60以及ACR20/50/70反应率，复方倍他米松组与口服泼尼松组相比的风险差异均超过了预设的-20%非劣效性界值，证实了复方倍他米松的桥接疗效非劣效于口服泼尼松。

此外，口服泼尼松组在3个月内的累积GC剂量显著高于复方倍他米松组。计算单位累积GC暴露所降低的疾病活动度评分，复方倍他米松组显示出更高的治疗效率。

长期疾病稳定性

在整个24个月的随访期间，口服泼尼松组的每日和累积GC剂量均显著高于单次注射组。纵向评估显示，复方倍他米松组能维持持续的低疾病活动状态。

除24个月随访点外，复方倍他米松组的缓解率和ACR20/50/70反应率在整个随访期间均保持非劣效性。

Kaplan-Meier曲线分析显示，复方倍他米松组的疾病复发率显著更低。多变量Cox回归和IPW调整分析均证实，与口服泼尼松相比，复方倍他米松注射可降低复发风险。亚组分析显示，这种获益在女性患者、基线疾病活动中重度者以及JAK抑制剂使用者中尤为明显。

早期和深度缓解在GC桥接策略与疾病复发间的中介效应

在1个月随访时，复方倍他米松组的Index缓解率显著高于口服泼尼松组，表明该组患者实现缓解更快、更深。

Kaplan-Meier分析显示，在1个月时达到Index缓解的患者其复发率显著更低。多变量Cox回归和IPW调整分析证实，早期Index缓解与较低的复发风险相关。

中介分析进一步表明，复方倍他米松注射组部分通过促使更早、更深的缓解来降低复发风险，间接效应估计值为-0.04，占总效应的15.48%。

糖皮质激素相关不良事件

口服泼尼松组的中位GC暴露时间为6个月，累积剂量为1395.00 mg，而复方倍他米松组仅为单次注射，累积剂量极低。

复方倍他米松组的总体复发率（20.80%）显著低于口服泼尼松组（44.80%）。

在不良事件方面，复方倍他米松组的感染发生率（6.40%）显著低于口服泼尼松组（16.80%）。口服泼尼松组还记录到股骨头坏死和肾上腺功能不全各1例严重并发症。此外，复方倍他米松组新发高血压、高血糖和胃肠道疾病的总发生率也显著低于口服泼尼松组。未报告新发高脂血症或精神症状病例。

本研究证实，单次肌注复方倍他米松在活动性RA的桥接治疗中，短期缓解诱导疗效非劣效于口服泼尼松方案，且与显著更低的累积GC暴露、更优的长期疾病稳定性、更少的复发事件以及更低的GC相关不良事件风险相关。这种优势可能归因于其药效学特点以及单次高剂量给药方式，有助于患者更快达到更深程度的缓解，从而可能部分解释了其长期疾病控制更佳的原因。

该研究的发现为解决当前RA GC桥接治疗中的关键挑战提供了一种新颖且可能更优的策略。与需要长期服药和复杂减量方案的口服泼尼松相比，单次注射方案大大简化了临床决策和患者管理，有望提高治疗依从性。更重要的是，其显著降低的GC累积暴露直接转化为安全性的提升，减少了感染、代谢紊乱等常见GC不良反应的发生，这对于改善RA患者的长期预后和生活质量具有重要意义。尽管本研究为回顾性设计存在一定局限性，但其结果为开展前瞻性随机对照试验提供了有力依据，有望为RA的GC桥接治疗指南更新和临床实践优化带来新的启示。