抗利妥昔单抗抗体阳性儿童激素依赖型肾病综合征的利妥昔单抗再治疗策略：疗效与安全性分析

《Pediatric Nephrology》：Re-treatment with rituximab for steroid-dependent nephrotic syndrome in patients with anti-rituximab antibodies

本刊推荐：针对抗利妥昔单抗抗体(ARA)影响利妥昔单抗(RTX)治疗儿童激素依赖型肾病综合征(SDNS)疗效的临床难题，研究人员开展了ARA基线水平与RTX再治疗效果的相关性研究。结果表明，基线ARA≥100 ng/mL患者B细胞耗竭期显著缩短且严重不良事件风险增高，而ARA<100 ng/mL患者可安全有效再治疗。该研究为SDNS患者个体化免疫抑制治疗提供了重要循证依据。

　　

在儿童肾脏疾病领域，激素依赖型肾病综合征(Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome, SDNS)的治疗始终是一大挑战。这类患儿虽然对大剂量激素治疗有反应，但一旦尝试减量或停药，蛋白尿等疾病表现便会迅速复发，长期使用激素又不可避免地导致肥胖、生长发育迟缓、骨质疏松等严重副作用。为了减少激素用量，临床上广泛使用利妥昔单抗(Rituximab, RTX)，一种能够特异性清除B淋巴细胞的单克隆抗体，作为重要的二线免疫抑制剂。然而，一个棘手的问题随之浮现：部分患儿在接受RTX治疗后，体内会产生针对该药物的抗体，即抗利妥昔单抗抗体(Anti-Rituximab Antibodies, ARA)。这些抗体的存在，如同给药物设下了“路障”，可能中和其疗效，导致B细胞耗竭时间缩短，疾病过早复发，甚至引发严重的输液反应。

那么，对于这些已经产生ARA的SDNS患儿，当疾病再次活动时，我们该如何选择后续治疗方案？是冒险再次使用相对便宜但可能无效或有害的RTX，还是直接换用价格昂贵数倍的新型药物如奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab)？目前，关于ARA水平到底如何影响RTX再治疗效果，以及是否存在一个安全的ARA阈值来指导临床决策，医学界仍缺乏明确的共识。正是为了解决这一临床困境，来自日本埼玉儿童医疗中心的藤永修一郎(Shuichiro Fujinaga)及其团队开展了此项研究，并将结果以通讯形式发表于权威期刊《Pediatric Nephrology》。

研究者主要依托于临床病例回顾分析，关键方法包括：1） 研究对象为2012年1月至2025年6月期间在该中心接受治疗的6例SDNS患儿，共收集了18份治疗样本进行分组比较；2） 通过酶联免疫吸附测定(ELISA)等技术检测患儿再次使用RTX前的基线ARA水平，并依据阈值（≥100 ng/mL与<100 ng/mL）将样本分为高、低ARA两组；3） 采用流式细胞术定期监测患儿外周血中CD19⁺B细胞的计数，以B细胞重现（即计数超过正常范围下限）作为B细胞耗竭期结束的标志，从而比较两组患儿的B细胞耗竭持续时间；4） 同时详细记录并比较两组患儿在RTX再治疗过程中发生的所有不良事件，特别是严重输液反应和血清病的发生情况。

B细胞耗竭持续时间

研究结果显示，基线ARA水平对B细胞耗竭持续时间有显著影响。在ARA水平较低（<100 ng/mL）的10份样本中，B细胞耗竭持续时间的中位数为85天，范围在32至287天之间。相比之下，在高ARA水平（≥100 ng/mL）的8份样本中，B细胞耗竭持续时间急剧缩短，中位数仅为25天，范围更是短至0到72天。统计学分析证实，两组之间的差异具有极显著的统计学意义（P < 0.01）。这一结果清晰地表明，当患儿体内存在高水平的ARA时，再次输注的RTX药物会被大量中和，其清除B细胞的能力大打折扣，导致免疫抑制效果无法持久，这为临床观察到的早期复发现象提供了直接的免疫学解释。

不良事件

在治疗安全性方面，研究也发现了令人担忧的信号。在高ARA组中，有两位患儿经历了严重的（3级）输液反应，另有一位患儿出现了血清病。这些不良事件通常与免疫系统对药物产生的剧烈应答有关，可能危及患儿安全。反观低ARA组，在整个再治疗过程中，没有发生任何严重的药物相关不良事件。这一对比强烈提示，在高ARA背景下再次使用RTX，不仅疗效难以保证，还会显著增加严重不良反应的风险。

讨论与结论

综合以上研究结果，藤永修一郎团队对此进行了深入讨论。他们的发现与另一项由Parmentier等人开展的研究结论存在差异，后者认为高ARA水平并不影响后续RTX或奥滨尤妥珠单抗的B细胞耗竭效果。研究者分析，这种差异可能与测量ARA的时机不同有关，强调了在决策前获得准确、即时的基线ARA水平的重要性。更重要的是，本研究团队此前的研究已观察到，ARA水平在停用RTX后会随时间推移而逐渐下降。

基于本次研究的数据，研究者提出了一个清晰且具有高度临床可操作性的治疗路径：对于已产生ARA的SDNS患儿，当需要考虑再次进行B细胞靶向治疗时，应先检测其当前的ARA水平。如果ARA水平已降至100 ng/mL以下，那么再次使用RTX是相对安全且有效的选择，其B细胞耗竭时间可以恢复到令人满意的长度，从而实现治疗目标并节约医疗成本。反之，如果患儿的ARA水平持续居高不下（≥100 ng/mL），则应当慎重考虑直接换用奥滨尤妥珠单抗等其他作用机制更强的B细胞清除药物，以避免RTX再治疗无效及引发严重副作用的风险。

这项研究的意义在于，它首次明确提出了一个基于定量检测的ARA阈值（100 ng/mL），用于指导SDNS患儿的RTX再治疗决策。这为儿科肾脏病医生提供了一个宝贵的循证医学工具，使得治疗选择从经验性判断迈向了个体化精准医疗。它帮助医生在疗效、安全性和经济成本之间找到最佳平衡点，最终让患有这一复杂难治性疾病的儿童能够获得更安全、更有效的长期管理方案。当然，这一阈值的普适性仍需在未来更大规模的前瞻性研究中得到进一步验证。