基于健康状态流形的多组学个体健康量化新方法

《Phenomics》：Quantifying Individual Health Status from Multi-omics Data by Health State Manifold

为解决慢性病早期预警与健康状态动态量化难题，研究人员开发了健康状态流形（Health State Manifold, HSM）模型，通过表型潜能（V评分）和稳态潜能（U评分）双指标量化个体健康状态。该研究在糖尿病大鼠模型和RYGB手术人群数据中验证了HSM在疾病进展与恢复过程中的有效性，为个体化预防医学提供了新工具。

　　

随着全球糖尿病、肥胖等慢性疾病负担日益加重，早期评估与干预成为公共卫生领域的关键挑战。传统健康评估方法主要依赖静态生物标志物（如BMI、血糖）进行疾病分类，但难以区分表型相似而健康风险迥异的个体。更棘手的是，健康本质上是一个动态过程，涉及机体对外界扰动产生适应性反应的稳态调节能力。现有研究虽提出“稳态弹性”（homeostatic resilience）概念，却缺乏从多组学数据中系统量化个体健康状态的计算工具。

在这一背景下，中国科学院系统生物学重点实验室张欣妍等学者在《Phenomics》发表研究，提出了一种基于动态系统理论的健康状态流形（Health State Manifold, HSM）模型。该模型将个体健康状态解构为两个核心维度：表型潜能（V评分）表征个体在健康-疾病连续谱中的当前位置，稳态潜能（U评分）反映个体维持当前状态的稳定性。通过整合动态网络生物标志物（Dynamic Network Biomarker, DNB）方法与扩散映射理论，HSM首次实现了从多组学数据中对个体健康状态的动态量化与可视化。

研究方法的核心包括：1）基于线性判别分析-拉普拉斯特征映射（LDA-LE）构建健康过程流形，通过背景组（最优表型）与目标组（最差表型）定义个体V评分；2）基于DNB理论构建稳态潜能景观，通过最小主曲率计算U评分，临界点对应低U值；3）应用十折交叉验证筛选稳定特征基因，确保模型鲁棒性。研究数据涵盖大鼠糖尿病模型（GSE13270）、人类RYGB手术队列（PXD008071）、肝细胞癌（GSE6764）、NOD小鼠糖尿病（GSE15150）及小鼠肺腺癌（GSE102707）数据集。

健康状态流形构建验证

在糖尿病大鼠模型中，以4周龄WKY正常饮食组为健康基准，20周龄GK高脂饮食组为疾病终点构建流形。结果显示V评分随年龄增长而升高（4周至20周均值0.18→0.8），且同周龄WKY大鼠V值显著低于GK大鼠（p=1.403e-05）。U评分则精准捕捉到GK大鼠在8周和20周出现稳态失衡临界点，高脂饮食组临界点提前至4周和16周，证实饮食加速疾病进程。

RYGB手术恢复过程量化

将术后1年正常糖耐性肥胖（NO）组设为健康基准，术前糖尿病肥胖（DO）组为疾病终点。HSM三维流形（氨基酸、糖脂代谢、其他代谢物轴）显示，个体V评分随恢复时间向健康端迁移。U评分在术后1周出现短暂下降（手术应激），随后稳步上升，术后1年达峰值。低U值组BMI和空腹血糖显著高于高U值组（p<0.05），证实U评分对表型相似个体的风险分层能力。

疾病临界状态基因网络分析

在大鼠糖尿病模型中，8周龄GK大鼠的临界状态基因模块内部相关性（PCC_in）骤增至0.89，显著高于其他时期（0.4-0.5）。该模块基因富集于胰岛素抵抗、AMPK信号通路等糖尿病相关通路（p<0.01），且DNB指数在临界点达到峰值，从网络层面揭示了稳态失衡的分子基础。

研究结论表明，HSM模型通过V-U双指标量化体系，突破了传统健康评估中表型与稳态能力割裂的局限。其在多种疾病模型（糖尿病、肝癌、肺癌）及临床干预（RYGB）中的成功应用，证实了该方法在个体化健康预警、疾病临界状态检测及疗效动态评估中的潜力。未来研究需进一步优化单样本U评分计算，并拓展至多组织整合分析，以推动精准预防医学的实践落地。