性别对活动性银屑病关节炎患者特征、古塞奇尤单抗疗效及影像学进展的影响：三项随机试验的事后分析

《Rheumatology and Therapy》：Influence of Biological Sex on Participant Characteristics, Guselkumab Efficacy and Radiographic Progression in Active Psoriatic Arthritis: Post Hoc Analysis of Three Randomized Trials

本研究针对银屑病关节炎（PsA）临床表现在性别间的异质性，通过分析DISCOVER-1、DISCOVER-2和COSMOS三项随机对照试验的汇总数据，探讨了性别对基线特征、古塞奇尤单抗（Guselkumab）疗效及影像学进展的影响。结果显示，尽管女性患者基线时表现出更高的疼痛、疲劳和功能受损，但在调整基线差异后，古塞奇尤单抗的临床疗效无性别差异；男性则显示出更强的影像学进展，且早期关节疾病活动改善与长期影像学进展减缓的关联在男性中更显著。该研究为PsA的性别个性化治疗提供了重要依据。

　　

银屑病关节炎（PsA）是一种慢性炎症性疾病，约30%的银屑病患者会受其影响。这种疾病临床表现多样，可累及外周关节炎、中轴疾病、附着点炎、指炎以及皮肤和指甲病变。尽管男性和女性的PsA患病率相近，但大量真实世界研究表明，两性在疾病表现、治疗反应和长期预后方面存在显著差异。女性患者往往报告更高的疾病活动度、更严重的疼痛和疲劳感，以及更显著的功能障碍；而男性患者则通常表现出更严重的皮肤银屑病和更高的影像学进展风险。这些差异使得临床医生在制定治疗策略时面临挑战。然而，以往的大多数随机对照试验（RCT）并未充分报告按性别分层的疗效结果，导致针对不同性别患者的优化治疗策略缺乏高级别证据支持。

为了深入理解性别在活动性PsA中的作用，研究人员对三项评估古塞奇尤单抗疗效的III期随机对照试验——DISCOVER-1、DISCOVER-2和COSMOS——的数据进行了事后分析。古塞奇尤单抗是一种全人源化单克隆抗体，可选择性地抑制白细胞介素-23（IL-23）的p19亚基，已获批用于治疗中重度斑块状银屑病、活动性PsA等疾病。本研究旨在明确性别对患者基线特征、古塞奇尤单抗在不同PsA领域的疗效，以及长期影像学进展的影响。相关研究成果发表在《Rheumatology and Therapy》期刊上。

本研究主要采用了多项临床评估工具和统计建模技术。研究数据来源于DISCOVER-1（N=381）、DISCOVER-2（N=739）和COSMOS（N=285）三项随机、双盲、安慰剂对照试验的汇总队列。关键评估指标包括：美国风湿病学会20%改善标准（ACR20）、银屑病关节炎临床疾病活动指数（cDAPSA）低疾病活动度（LDA）或缓解（REM）、指炎和附着点炎 resolution、银屑病面积和严重程度指数（PASI）75/90应答、健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）和慢性病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-Fatigue）的临床意义改善。影像学进展通过银屑病关节炎改良的van der Heijde-Sharp（vdH-S）评分进行评估。统计分析采用了多变量逻辑回归模型比较性别间的疗效差异，并运用多变量重复测量混合模型（MMRM）评估性别与影像学进展的关联，同时对已知的影像学进展风险因素和基线性别差异进行了调整。

研究结果

基线特征的性别差异

在1405名活动性PsA患者中，49%为女性。分析显示，女性患者年龄更大（平均48.2岁 vs. 46.1岁）、PsA病程更长（平均6.9年 vs. 6.0年）、体重指数（BMI）更高（平均29.9 kg/m²vs. 28.8 kg/m²）。尽管肿胀关节计数（SJC）和cDAPSA、PsA疾病活动度评分（PASDAS）等复合疾病活动度指标无性别差异，但女性患者的C反应蛋白（CRP）水平更低（平均1.4 mg/dL vs. 1.9 mg/dL），而压痛关节计数（TJC）更高（平均21.2 vs. 19.8），附着点炎发生率更高（70% vs. 62%）。男性患者则更易发生指炎（45% vs. 37%），并且皮肤银屑病更严重（平均PASI 11.5 vs. 7.8）。在患者报告结局（PROs）方面，女性在疼痛、疲劳（FACIT-Fatigue）和功能障碍（HAQ-DI）方面的评分显著更差。

古塞奇尤单抗在男女性中的临床疗效

在未调整基线差异的分析中，女性在24周时达到ACR20（50% vs. 59%）和cDAPSA LDA/REM（31% vs. 40%）应答的比例显著低于男性。然而，在针对年龄、BMI、PsA病程和常规合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）使用等基线差异进行调整后，逻辑回归模型显示，性别对古塞奇尤单抗在关节疾病应答、指炎/附着点炎 resolution、皮肤银屑病改善（PASI 75/90）以及PROs改善方面的疗效均无显著独立影响。

影像学进展的性别差异

在DISCOVER-2试验中，对接受古塞奇尤单抗（每4周或每8周）治疗的患者随访至100周，评估其影像学进展。未经调整的模型显示，男性的PsA改良vdH-S评分从基线的变化最小二乘均值（LSM）为1.79，显著高于女性的0.78。在调整了已知风险因素（如基线年龄、CRP、指炎、vdH-S总分和csDMARD使用）和基线性别差异后，男性影像学进展更快的趋势依然存在（LSM变化：男性1.79 vs. 女性0.89），差异具有统计学意义。这证实了男性是PsA影像学进展的独立危险因素。

早期临床改善与长期影像学进展的关系

研究进一步分析了第8周时达到cDAPSA LDA/REM（早期应答）与100周内影像学进展的关系。结果显示，在第8周达到cDAPSA LDA/REM的男性患者，其100周内的影像学进展（LSM vdH-S变化为0.39）显著低于未达到者（2.24）。而在女性患者中，早期应答者与未应答者之间的影像学进展差异（-0.15 vs. 0.91）未达到统计学显著性。这表明，早期关节疾病活动的改善与长期影像学进展减缓的关联在男性中更为强烈。

结论与讨论

本研究通过对三项随机对照试验的大型汇总队列进行分析，揭示了活动性PsA患者在基线特征上存在显著的性别差异。女性患者表现出以更高比例的附着点炎、更严重的疼痛、疲劳和功能障碍为特征的疾病模式，而男性患者则表现为更严重的皮肤银屑病、指炎和更高的炎症标志物（CRP）水平。重要的是，在调整了这些基线差异后，性别本身并未对古塞奇尤单抗在关节、皮肤、附着点炎/指炎以及患者报告结局等多个领域的临床疗效产生独立影响。这意味着，先前观察到的未经调整的疗效差异很可能源于疾病表现的基线不平衡，而非药物对不同性别患者的效力不同。古塞奇尤单抗为男性和女性PsA患者提供了同等的治疗获益。

另一方面，研究证实了男性是PsA影像学进展的独立危险因素，即使在调整了多种混杂因素后，男性患者的关节结构性损伤进展依然更快。一个关键的发现是，早期（治疗第8周）关节疾病活动得到控制（达到cDAPSA LDA/REM）与长期影像学进展减缓的相关性在男性中尤其显著。这可能与男性患者通常具有更高的CRP水平和更常见的指炎——这两者都是已知的影像学进展预测因子——有关，使得他们对早期炎症的有效抑制更为敏感。

这项研究的优势在于其大型、设计严谨的RCT数据池，以及使用经过验证的评估工具和统计方法对潜在混杂因素进行了控制。然而，其局限性包括相对较短的（24周）主要疗效评估期，以及研究人群因严格的入排标准可能无法完全代表普通PsA人群，这限制了结果的外推性。

总之，这项研究强调了在PsA的临床管理和临床试验中考虑性别因素的重要性。它表明，尽管疾病表现因性别而异，但古塞奇尤单抗的临床疗效在两性间是相似的。同时，研究结果提示，对于男性患者， achieving early control of joint disease activity may be particularly critical for mitigating long-term structural damage。这些见解有助于推动PsA向更精细化、个性化的治疗策略发展。未来的研究，如正在进行的使用古塞奇尤单抗的APEX试验，将有助于进一步阐明性别在长期关节损伤中的作用机制。