系统性淀粉样变性的诊疗进展：从“红旗征”到精准治疗新策略

《DGNeurologie》：Konsilfrage ?Amyloidose“ – und jetzt? Nützliches Hintergrundwissen zur Diagnostik und Therapie in der Neurologie

本刊特邀德国淀粉样变性领域专家团队，针对临床实践中“疑似淀粉样变性”的诊疗难题，系统梳理了AL型、AA型及转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)的神经学表现特征、诊断路径及最新治疗策略。研究重点阐述了ATTR淀粉样变性的TTR稳定剂与沉默剂两类靶向药物机制，通过多学科协作诊疗模式显著提升患者生存期，为这一罕见病的早期识别与个体化治疗提供了重要临床指导。

　　

当患者同时出现难以解释的心肌肥厚与周围神经病变时，临床医生面临着一个复杂的诊断谜题——这可能是系统性淀粉样变性这一罕见但致命的疾病在发出警示信号。淀粉样变性作为一组由不溶性蛋白纤维在器官沉积导致的异质性疾病，其诊断率低而死亡率高，特别是累及神经系统时往往导致严重残疾。近年来随着靶向药物的涌现，早期识别与分型治疗成为改善预后的关键，但不同亚型在发病机制、临床表现与治疗策略上的显著差异，给神经科医师带来巨大挑战。

德国淀粉样变性疾病学会(DGAK)组织多中心专家团队，在《DGNeurologie》发表综述，系统梳理了淀粉样变性的神经学诊疗路径。研究通过整合最新临床证据与专家共识，重点解决三大临床痛点：如何通过特征性“红旗征”识别不同亚型；如何避免将遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTRv)误诊为慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病(CIDP)；以及如何根据疾病分阶段选择TTR稳定剂(如tafamidis/acoramidis)或TTR沉默剂(patisiran/inotersen等)进行精准干预。该研究为缩短这一罕见病的诊断延迟、优化治疗决策提供了系统化方案。

研究主要基于多中心临床队列数据与循证医学证据，采用以下关键技术方法：通过免疫固定电泳与游离轻链检测进行AL型淀粉样变性的血液学筛查；应用骨骼肌闪烁显像(Perugini评分≥2)非侵入性诊断ATTR心肌病；结合神经电生理检查区分轴索性(ATTR)与脱髓鞘性(AL/CIDP)神经病变；采用基因测序鉴定TTR基因突变；并通过组织活检(腹脂肪抽吸/心内膜活检)的刚果红染色与免疫组化进行病理分型确认。

典型“红旗征”的识别与鉴别

研究总结了各亚型的特征性临床表现：AL型淀粉样变性(中位63岁)以心脏(75-80%)和肾脏(65%)受累为主，可出现特征性巨舌症和眶周紫癜；AA型(中位50岁)多见于慢性炎症性疾病患者，以肾脏表现为核心；ATTR野生型(ATTRwt, 中位75岁)主要表现为进行性心肌病；而遗传性ATTRv(中位39岁)则呈现早发型与晚发型的双峰分布，典型表现为进行性感觉运动神经病伴自主神经功能障碍。特别强调了对双侧腕管综合征(早于系统症状5-10年出现)的识别价值，以及神经电生理检查中远端运动潜伏期延长与肌纤维颤搐电位等易误诊为CIDP的征象。

神经系统受累的评估策略

ATTRv多神经病通常表现为快速进展的轴索性损害，早期出现远端对称性感觉异常、神经性疼痛和温度觉减退，自主神经症状(直立性低血压、勃起功能障碍)可早于运动障碍。与之对比，AL型与ATTRwt的神经病变相对轻微(发生率17-35%)，且AL型多表现为脱髓鞘模式。研究推荐对疑似患者进行定量感觉测定和Sudosean检测，以早期发现小纤维功能异常。强调在糖尿病背景下若出现神经病变快速进展或肌无力，需警惕重叠淀粉样变性的可能。

心脏受累的诊断流程

心脏淀粉样变性典型表现为保留射血分数的心力衰竭(HFpEF)伴NT-proBNP升高。心电图可显示肢体导联低电压、假性梗死模式等异常。超声心动图的“牛眼征”(心尖部纵向应变保留)和心肌闪烁显像对ATTR心肌病诊断具有高度敏感性(>99%)。研究特别警示房颤是淀粉样心肌病的常见早期表现，即使无房颤证据的患者也需警惕血栓栓塞风险，建议心血管复律前常规进行经食道超声检查。

组织病理学的诊断价值

对于疑难病例，刚果红染色显示苹果绿双折光仍是诊断金标准。研究指出ATTRv患者若基因检测阳性且临床典型，无需强制进行活检确诊；而腹脂肪抽吸作为微创检查，结合免疫组化或质谱分析可实现精准分型。强调组织学诊断不应延误治疗启动，对AL型淀粉样变性的诊断应在一周内完成，ATTR型也应在一个月内明确。

治疗策略的个体化选择

AL型淀粉样变性的核心是及时启动血浆细胞清除疗法(如Daratumumab联合方案)，但需避免使用具有神经毒性的硼替佐米。ATTR淀粉样变性的靶向治疗包括两类机制：TTR稳定剂(tafamidis/acoramidis)通过抑制四聚体解离阻止淀粉样纤维形成；TTR沉默剂(patisiran/vutrisiran等)通过RNA干扰或反义寡核苷酸技术降低TTR蛋白合成。研究显示tafamidis将AL型患者中位生存期从1.4年提升至4.6年，而vutrisiran每3个月皮下给药一次即可实现90%的TTR knockdown率。值得注意的是，药物适应证严格限于神经病变1-2期(保留行走能力)患者，对晚期患者需个体化评估获益风险。

遗传咨询与家族筛查

对ATTRv先证者的一级亲属，建议成年后开展预测性基因检测(携带率50%)。无症状携带者应在家族典型发病年龄前10年开始定期随访(每年1-2次)，重点监测神经传导与心脏超声指标变化。

该研究通过整合多学科诊疗路径，将淀粉样变性的诊断从依赖晚期病理标志推进至早期临床预警与分子分型相结合的新阶段。针对不同亚型特征性表现建立的“红旗征”体系，有效解决了这一罕见病在神经科实践中的识别难题；而基于TTR蛋白调控机制的靶向药物发展，首次为ATTR患者提供了阻止疾病进展的有效手段。然而，不同疗法间缺乏头对头比较、晚期患者治疗证据不足等问题仍需进一步研究。作者强调面对这一快速发展的领域，早期将患者转诊至专科中心是实现精准诊疗的关键，这一模式也为其他罕见神经疾病的系统化管理提供了重要范本。