靶向肠道菌群-肾脏轴：抗生素清除微生物群缓解嘌呤霉素氨基核苷诱导的大鼠肾病蛋白尿

《Pediatric Research》：Depletion of gut microbiota alleviates proteinuria in puromycin aminonucleoside-induced nephrosis in rats

本研究发现清除肠道菌群可显著缓解嘌呤霉素氨基核苷(PAN)诱导的大鼠微小病变肾病综合征(MCNS)模型中的蛋白尿，并证实菌群衍生的尿毒毒素硫酸吲哚酯(IS)通过诱导氧化应激(8-OHdG水平升高)和足细胞损伤加剧蛋白尿。该研究为通过靶向肠道菌群(如使用抗生素或吸附剂)治疗MCNS提供了新的理论依据和治疗策略。

　　

在儿童肾病领域，微小病变肾病综合征(MCNS)占据了原发性肾病综合征的绝大多数比例。这种疾病以大量蛋白尿为特征，导致低白蛋白血症、水肿等一系列临床症状。虽然肾上腺皮质激素是首选治疗药物，但部分患者面临激素依赖或频繁复发的问题，长期大剂量使用还会带来明显副作用。近年来，科学家们开始关注一个有趣的现象——肠道菌群与肾脏疾病之间可能存在密切对话，这被称为"肠道-肾脏轴"。

已有临床观察发现，MCNS患儿的肠道菌群组成与健康儿童存在明显差异，表现为菌群多样性降低和有益菌减少。然而，一个关键科学问题尚未解决：这种菌群变化是肾病导致的结果，还是参与疾病发生的原因？如果是原因，那么是哪些具体菌群成分在起作用？它们通过什么机制影响肾脏功能？这些问题对于开发新的治疗策略至关重要。

为了回答这些问题，日本关西医科大学的研究团队在《Pediatric Research》上发表了一项创新性研究。他们设计了一系列精巧的实验，探索肠道菌群在MCNS蛋白尿发生中的具体作用机制。研究团队选择了一个经典动物模型——嘌呤霉素氨基核苷(PAN)诱导的大鼠肾病模型，该模型能很好地模拟人类MCNS的病理特征，特别是足细胞足突effacement(消失)和大量蛋白尿。

研究人员主要通过抗生素鸡尾酒疗法(阿莫西林、头孢噻肟、万古霉素和甲硝唑)清除大鼠肠道菌群，测量尿蛋白、硫酸吲哚酯(IS)和8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)水平，进行肾脏电子显微镜观察，分析肠道菌群组成，并通过粪菌移植(FMT)实验验证因果关系。

抗生素治疗降低PAN诱导的大鼠蛋白尿

通过比较对照组、抗生素治疗组和IS治疗组大鼠的尿蛋白变化，研究发现抗生素预处理能显著减轻PAN诱导的蛋白尿。在蛋白尿高峰的第8天，抗生素治疗组的尿蛋白水平(1.4 g/gCre)远低于对照组(16.8 g/gCre)，而IS治疗组则表现出极其严重的蛋白尿(117.3 g/gCre)。

大鼠肾小球足细胞的电子显微镜检查显示抗生素治疗的PAN大鼠足突未消失

电子显微镜分析显示，对照组大鼠出现了典型的足细胞足突effacement，而抗生素治疗组大鼠的足突结构保持完整。值得注意的是，IS治疗组(在抗生素预处理后同时给予PAN和IS)则出现了与对照组相似的足突损伤。

抗生素治疗降低尿IS和8-OHdG水平

研究发现，抗生素治疗显著降低了尿IS水平(从842.8±66.0降至361.8±63.9 μg/mgCr)和氧化应激标志物8-OHdG水平(从86.9±9.4降至36.3±4.6 ng/mgCre)，而对照组则无显著变化。

抗生素治疗显著改变PAN大鼠的肠道菌群

Alpha多样性分析显示，抗生素治疗显著降低了肠道菌群的物种丰富度(Observed features)和多样性(Shannon指数)。LEfSe分析进一步表明，抗生素治疗显著减少了多种产吲哚细菌，如Alistipes、Bacteroides和Desulfovibrio等属，这些细菌能够产生色氨酸酶，将色氨酸代谢为吲哚。

粪菌移植(FMT)消除抗生素在PAN大鼠中的抗蛋白尿作用

最关键的证据来自粪菌移植实验。当给抗生素预处理的大鼠移植健康供体的粪便菌群后，原本受到抑制的蛋白尿重新出现，且严重程度与未处理对照组相当。这一结果确凿地证明了肠道菌群在PAN诱导蛋白尿中的因果关系。

研究结论与讨论部分强调了几个重要发现。首先，该研究首次通过因果关系实验证明，肠道菌群(特别是产吲哚细菌)在MCNS蛋白尿发生中起关键作用。其次，研究明确了IS作为菌群衍生尿毒毒素，通过诱导氧化应激和足细胞损伤加剧蛋白尿的具体机制。最重要的是，粪菌移植实验提供了确凿证据，证明抗生素的保护作用确实是通过清除致病菌群而非直接肾脏作用实现的。

这些发现具有重要的临床意义。虽然直接使用抗生素治疗MCNS患者可能存在挑战(因为抗生素会无差别清除有益和有害菌群)，但研究提示了更精准的治疗方向：特异性靶向产吲哚细菌，或使用吸附剂(如球形活性炭AST-120)选择性清除尿毒毒素前体。这类干预可能成为MCNS的辅助治疗手段，有助于减少糖皮质激素的用量和副作用。

该研究为肠道-肾脏轴理论提供了坚实的实验证据，开辟了通过微生态调控治疗肾脏疾病的新途径。未来研究需要进一步明确特定菌种的作用，探索更精准的菌群干预策略，并将这些发现转化为临床实践，最终造福MCNS患者。