胰岛素抵抗相关高胰岛素血症的糖尿病致病过程与结直肠癌风险关联的遗传学研究

《Diabetologia》：Diabetogenic processes for insulin resistance-linked hyperinsulinaemia are associated with colorectal cancer

本研究针对2型糖尿病(T2D)与结直肠癌(CRC)关联的病理生理机制不明确问题，通过构建8种分区多基因评分(PPS)解析不同糖尿病致病通路。发现胰岛素抵抗相关高胰岛素血症（特别是脂肪营养不良、体脂和肥胖介导通路）显著增加CRC及早发性CRC风险（最高vs最低十分位OR 1.15, 95%CI 1.10-1.20），而胰岛素分泌不足或非高胰岛素血症性胰岛素抵抗通路无显著关联。为T2D与CRC的精准预防提供新靶点。

　　

在全球结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）发病率持续上升的背景下，2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）患者罹患CRC的风险较普通人群高出1.2-1.5倍，这一现象已成为公共卫生领域的重要课题。然而，T2D本身具有高度异质性，其背后不同的糖尿病致病（diabetogenic）过程——如胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）等——是否对CRC风险产生差异化影响，始终是未解之谜。传统观察性研究显示，糖尿病病程长短与CRC风险的关联结果不一：有些研究提示早期糖尿病阶段（以胰岛素抵抗伴代偿性高胰岛素血症为特征）风险更高，另一些则发现长期糖尿病患者风险更显著。这种矛盾提示我们需要从更精细的分子通路层面解析T2D与CRC的关联机制。

为此，由Xuan Zhou、Magdalena Sevilla-Gonzalez等学者领衔的国际研究团队在《Diabetologia》发表了一项大规模遗传学研究，创新性地利用分区多基因评分（Partitioned Polygenic Scores, PPS）技术，对来自结直肠癌遗传学与流行病学联盟（Genetics and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium, GECCO）和结肠癌家族登记库（Colon Cancer Family Registry, CCFR）的129,420名欧洲血统参与者数据进行分析。该研究旨在揭示特定糖尿病致病通路与CRC风险之间的关联，并重点关注早发性结直肠癌（Early-Onset CRC, 诊断年龄<50岁）的潜在机制。

研究团队采用的关键技术方法包括：基于大规模基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）已鉴定的T2D相关遗传变异，构建8种分别代表不同病理生理通路的PPS（其中2个涉及胰岛素分泌不足，6个涉及伴有不同水平胰岛素分泌保留的胰岛素抵抗）；利用PLINK软件（版本2.0）计算个体水平的PPS；通过条件Logistic回归模型评估PPS与CRC风险的关联（OR值及95%置信区间），并对年龄、性别、祖先来源主成分等混杂因素进行校正；此外还进行了亚组分析、敏感性分析及多变量插补处理，以确保结果稳健性。

研究结果

不同糖尿病致病通路与CRC风险的关联异质性

研究发现，代表胰岛素抵抗相关高胰岛素血症的PPS——特别是那些反映脂肪营养不良（lipodystrophy）、体脂分布（body fat）和肥胖（obesity）机制的评分——与CRC风险显著正相关（p<0.001）。如图1所示，与评分最低十分位人群相比，最高十分位人群的CRC风险分别增加9%（脂肪营养不良相关PPS，OR=1.09）、13%（体脂分布相关PPS，OR=1.13）和15%（肥胖相关PPS，OR=1.15）。相反，与胰岛素分泌不足或非高胰岛素血症性胰岛素抵抗（如肝/脂代谢异常）相关的PPS未显示显著关联。这一结果在调整BMI、家族史、吸烟饮酒等混杂因素后依然稳健。

早发性CRC的风险通路与BMI交互作用

在针对早发性CRC的分析中，肥胖相关的高胰岛素血症性胰岛素抵抗PPS显示出显著关联（每SD增加对应的OR=1.06）。尤其值得注意的是，该关联强度受到BMI的显著修饰（交互作用p<0.001）。如图3所示，在肥胖个体（BMI≥30 kg/m²）中，遗传风险最高十分位人群的早发性CRC风险比最低十分位人群高出75%（OR=1.75）；超重个体（BMI 25-30 kg/m²）中这一风险增加27%（OR=1.27），而正常体重个体中无显著差异。这一发现揭示了遗传易感性与肥胖环境在早发性CRC发生中的协同作用。

研究结论与意义

本研究通过遗传学视角证实，糖尿病致病过程的异质性显著影响CRC风险。胰岛素抵抗相关高胰岛素血症——特别是由脂肪组织功能障碍（如肥胖、脂肪营养不良）所驱动的类型——是连接T2D与CRC的关键病理生理桥梁。而胰岛素分泌缺陷或非高胰岛素血症性胰岛素抵抗通路与CRC风险无关，这一结果凸显了高胰岛素血症本身在结直肠癌变中的核心作用。

该研究的突破性发现在于首次系统解析了T2D不同分子通路与CRC风险的差异化关联，为理解两种疾病的共病机制提供了精细的遗传学证据。尤其重要的是，研究揭示了肥胖相关高胰岛素血症通路在早发性CRC中的显著作用，且该作用在肥胖个体中被急剧放大。这为近年来全球早发性CRC发病率上升的现象提供了代谢层面的解释，提示肥胖与遗传易感性的交互作用可能在年轻人群CRC发生中扮演关键角色。

从临床转化角度看，虽然当前PPS的效应值适中，但其在风险分层和精准预防方面具有潜力。例如，携带高危遗传背景的肥胖年轻人群可能成为CRC早期筛查的重点对象。研究结果支持在未来CRC防治策略中纳入代谢健康评估，特别是针对高胰岛素血症和肥胖的干预措施可能带来双重获益。

需要注意的是，本研究人群限于欧洲血统，结论在其他人群中的普适性需进一步验证。此外，高胰岛素血症与肥胖之间存在双向因果关系，未来研究需要结合纵向代谢数据和影像学指标，以澄清高胰岛素血症与肥胖对CRC风险的独立及联合贡献。

总之，这项研究深化了对T2D与CRC关联机制的理解，为开发针对特定代谢通路的CRC预防策略提供了重要科学依据，尤其在早发性CRC日益增多的背景下，具有突出的公共卫生意义。