基于γ-谷氨酰转肽酶衍生中性粒细胞-血小板比值模型预测乙型肝炎相关肝细胞癌肝内复发的新型预后工具

《Hormones & Cancer》：A prognostic model based on gamma-glutamyl transpeptidase-derived neutrophil-platelet for predicting intrahepatic recurrence in hepatocellular carcinoma

本研究针对早期乙型肝炎病毒相关肝细胞癌(HBV-HCC)患者术后肝内复发(IHR)预测难题，开发了基于γ-谷氨酰转肽酶衍生中性粒细胞-血小板比值(ERM-Model)的预后模型。研究通过多中心回顾性分析发现，GNR和GPR是IHR的独立危险因素，联合模型(AUC=0.812)较传统AFP标志物(AUC=0.773)展现出更优的预测性能，为BCLC 0/A期HBV-HCC患者的个体化随访策略提供了新依据。

　　

肝细胞癌(HCC)作为最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，全球约50%的病例与乙型肝炎病毒(HBV)感染密切相关。虽然通过高危人群定期筛查可以提高早期肝细胞癌(ESHCC)的检出率，且目前手术切除、肝移植和射频消融(RFA)等根治性治疗手段已广泛应用，但肝癌术后高复发率仍是影响患者预后的主要挑战。尤其值得注意的是，临床上广泛应用的TNM分期系统和巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统在预测HBV相关HCC预后方面存在局限：TNM分期主要依赖病理因素，而BCLC分期最初基于丙型肝炎病毒(HCV)感染和酒精性肝病为主要病因开发，这与我国以HBV感染为主的病因学差异可能降低其预测效能。

慢性炎症在肝癌发生发展中扮演关键角色，它会改变外周血细胞计数和肝脏炎症标志物表达，这些变化具有重要的预后意义。当前，甲胎蛋白(AFP)作为传统肿瘤标志物在HCC诊断和预后评估中广泛应用，但其敏感性有限(约60%)，且单独使用易出现假阳性或假阴性。近年来，基于血细胞计数和生化参数的预后模型成为研究热点，其中γ-谷氨酰转肽酶(GGT)衍生指标备受关注。GGT在谷胱甘肽代谢中起重要作用，在肝内胆管上皮细胞和肝细胞微粒体中活性较高，术前GGT水平升高与HCC患者不良预后相关。中性粒细胞作为炎症反应的关键组成部分，与HCC的侵袭行为密切相关，而血小板计数与BCLC分期和肿瘤大小呈正相关。

基于此，γ-谷氨酰转肽酶与中性粒细胞比值(GNR)和γ-谷氨酰转肽酶与血小板比值(GPR)作为HCC患者根治性切除后的预后工具显示出潜力。然而，目前关于GNR和GPR联合应用在HBV诱导的ESHCC中的预后影响尚未见报道，且不同研究中GGT衍生中性粒细胞-血小板指标的阈值存在差异，其个体化诊断效能仍需进一步验证。

本研究旨在探讨GNR和GPR联合在早期HBV相关HCC患者中的预后意义，评估其在接受射频消融和/或切除术的HCC人群中的预后价值。研究人员开展了一项回顾性分析，纳入2013-2024年在天津市第二人民医院接受RFA和/或手术切除的145例HBV感染早期HCC患者(BCLC 0/A期)。患者按7:3比例随机分为训练组(n=103)和验证组(n=42)。通过单因素和多因素Cox回归分析确定IHR的独立危险因素，采用受试者工作特征曲线下面积(AUC)评估诊断性能，并通过Kaplan-Meier生存分析比较不同风险组的累积无复发率。

研究方法概述

研究团队收集了患者的人口统计学、临床病理学和实验室参数，包括定量乙型肝炎表面抗原(qHBsAg)、AFP、凝血酶原时间(PT)等常规指标，以及GGT、中性粒细胞计数、血小板计数等，并计算了NLR、PLR、LMR、GNR、GLR、GPR等多种炎症指数和肝纤维化相关指标(APRI、Fib-4)。通过单因素和多因素Cox分析确定IHR的独立预测因素，构建了基于GNR和GPR的ERM模型(公式：Logit(P)=0.08×GNR+0.431×GPR-2.235)，并通过ROC曲线和生存分析验证其预测效能。

研究结果

队列特征分析

研究纳入的145例患者平均年龄58.4岁，男性占72.41%，BCLC 0期和A期患者分别占31.03%和68.97%。66.9%的患者肿瘤总大小小于2cm，72.41%的患者术前为单发肿瘤。训练组和验证组除PT外，其他临床参数均无显著差异，表明队列设置合理。

IHR的独立危险因素鉴定

单因素Cox分析显示，qHBsAg、多发肿瘤、ALT、AST、GGT水平升高以及GNR、GLR、GMR、GPR、APRI和Fib-4指数均为IHR的危险因素，而中性粒细胞计数、血小板计数和PLR为保护因素。多因素分析进一步确认GNR(HR=1.013)和GPR(HR=1.605)是IHR的独立危险因素。

ERM模型诊断效能验证

在训练队列中，ERM模型的AUC为0.803，灵敏度0.686，特异度0.852；验证队列中AUC为0.812，显著优于AFP(AUC=0.773)。模型在阴性预测值(NPV：96.29% vs 50.0%)和总体准确率(83.33% vs 73.68%)方面均优于AFP。

生存分析证实临床价值

Kaplan-Meier分析显示，基于最佳截断值0.378划分的低风险组，在训练组、验证组和总体患者中均表现出显著更高的2年累积无IHR率，组间差异均具有统计学意义(p<0.001)。

亚组分析显示分期特异性效能

模型在BCLC 0期和A期患者中的AUC分别为0.689和0.832，在BCLC A期患者中表现出更优的诊断性能。特别是在BCLC A期多发肿瘤患者中，模型仍保持良好区分能力(AUC=0.876)。

研究结论与意义

本研究表明GNR和GPR是早期HBV-HCC患者IHR的独立预测因素，基于二者构建的ERM模型较传统AFP具有更优的预测性能。该模型仅需术前影像学和血清学指标即可预测ESHCC肝内复发，具有操作简便、与常规诊断流程兼容性高等优势，为临床提供了实用的风险评估工具。值得注意的是，模型在BCLC A期患者、特别是多发肿瘤患者中表现优异，这为该人群的个体化随访策略制定提供了重要依据。

研究的创新点在于首次探讨了GNR和GPR联合在HBV相关早期HCC预后评估中的价值，并建立了可临床应用的预测模型。然而，作为单中心回顾性研究，样本量有限可能影响结果的稳定性，且未评估体重指数等潜在影响因素。未来需要多中心、大样本研究进一步验证，并结合基础实验从多维度证实研究发现。

该ERM模型为早期HCC患者术后复发监测提供了新的生物标志物组合，使基于风险的个体化管理成为可能，有望改善这一人群的临床结局和随访策略。随着精准医疗理念的深入，这种基于常规临床指标构建的预测模型在资源有限医疗环境中具有重要应用前景，为HCC的预后评估和治疗决策提供了新思路。