乐伐替尼治疗未能重诱导RAI-R DTC临床相关放射性碘摄取：RESET试验阴性结果分析

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：No reinduction of clinically relevant radioiodine uptake after lenvatinib treatment in radioidine-refractory differentiated thyroid cancer

本研究针对放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RAI-R DTC)患者，探讨标准治疗药物乐伐替尼(Lenvatinib)短期治疗能否重新诱导有临床意义的放射性碘摄取。通过前瞻性124I PET/CT剂量学研究，发现尽管59%-75%的病灶出现部分缓解，但无一患者达到131I治疗阈值(≥20 Gy)，表明多靶点TKI在重分化治疗中的局限性，为临床选择重分化策略提供重要依据。

　　

在甲状腺癌治疗领域，一个令人困扰的难题逐渐浮出水面：当分化型甲状腺癌(Differentiated Thyroid Cancer, DTC)发生转移后，原本有效的放射性碘-131(131I)治疗会逐渐失效，肿瘤细胞仿佛"学会"了逃避治疗的技巧。这种现象被称为放射性碘难治性(RAI-R)疾病，意味着癌细胞失去了摄取和积累放射性碘的能力。更令人担忧的是，一旦疾病进入RAI-R阶段，患者的10年生存率将从超过92%急剧下降至不足10%，这一数字凸显了问题的严重性。

传统上，针对RAI-R DTC患者，临床采用乐伐替尼(Lenvatinib)等酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs)作为一线治疗。这些药物通过靶向肿瘤生长和血管生成相关通路来控制疾病进展，但代价是较高的毒性反应，超过60%的患者需要剂量调整，15%-20%的患者甚至因无法耐受而终止治疗。

近年来，一种名为"重分化(Redifferentiation)"的新策略为RAI-R DTC患者带来了希望。该策略的核心思想是：通过短期使用特定药物，让肿瘤细胞重新获得摄取放射性碘的能力，从而恢复131I治疗的疗效。科学研究发现，RAI-R的发生与MAPK信号通路(促分裂原活化蛋白激酶信号通路)的过度激活密切相关，而抑制这一通路可以上调钠碘同向转运体(Sodium-Iodide Symporter, NIS)的表达——这是甲状腺细胞摄取碘的关键分子。

然而，一个关键问题尚未解决：已经获批用于临床的标准治疗药物乐伐替尼，是否也能发挥重分化作用？如果答案是肯定的，这将是RAI-R DTC治疗领域的重大突破。乐伐替尼作为多靶点TKI，与选择性抑制MAPK通路下游靶点的药物作用机制不同，它通过阻断信号通路顶端的受体酪氨酸激酶来间接抑制MAPK通路。临床前研究显示乐伐替尼能增加甲状腺癌细胞的碘摄取，但临床证据仍缺乏。

正是在这一背景下，荷兰莱顿大学医学中心的研究团队开展了RESET试验，结果发表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》。这项研究旨在回答一个具有重要临床意义的问题：标准治疗的乐伐替尼能否重新诱导有临床意义的放射性碘摄取，使RAI-R DTC患者重新获得131I治疗的机会？

研究人员采用124I PET/CT剂量学技术，对9例开始乐伐替尼治疗的RAI-R DTC患者进行了精准评估。患者在基线、治疗第6周和第12周接受重组人促甲状腺激素(rhTSH)刺激下的124I剂量学检查。通过精确测量靶病灶的吸碘程度和滞留时间，计算如果进行131I治疗时肿瘤可能吸收的辐射剂量。判定患者适合131I治疗的标准是：至少一个靶病灶预计平均吸收剂量达到20 Gy以上，这是基于先前重分化研究确立的有效阈值。

研究结果显示，尽管乐伐替尼在控制肿瘤生长方面表现出色——59%和75%的靶病灶分别在治疗第6周和第12周出现部分缓解，肿瘤体积显著缩小，但令人失望的是，没有一例患者达到131I治疗的剂量阈值。靶病灶的每单位给药活性吸收剂量(LDpA)在治疗前后无显著变化，24小时摄取率和滞留时间也保持稳定。这意味着，虽然乐伐替尼有效控制了肿瘤进展，但并未恢复有临床意义的放射性碘摄取能力。

进一步分析显示，所有患者实际上都可以安全接受7.4 GBq的131I治疗，因为根据剂量学计算，最大耐受活性(MTA)远高于这一水平，血液剂量和全身滞留量均在安全范围内。这排除了安全性顾虑是阻碍治疗的原因，更加凸显了重分化效果不足的本质问题。

为什么乐伐替尼在重分化方面表现不佳？研究人员在讨论中提出了几种可能解释。首先，多靶点TKI如乐伐替尼对MAPK通路的抑制是间接的，可能不如选择性BRAF或MEK抑制剂那样强效。其次，RAI-R的发生机制复杂，不仅涉及MAPK通路异常，还包括NIS膜转运障碍、转录因子改变和表观遗传抑制等多种因素。此外，研究中包含较多嗜酸细胞型滤泡状甲状腺癌患者，这种亚型本身碘摄取能力较差，可能影响了整体结果。

值得注意的是，研究采用了rhTSH而非甲状腺激素撤退(THW)来刺激碘摄取，虽然这减少了患者痛苦并避免了肿瘤生长风险，但可能在一定程度上低估了碘摄取潜力。然而，即使考虑这一因素，预计的辐射剂量仍远低于治疗阈值，表明结论是稳健的。

RESET研究的价值在于它明确回答了临床关注的问题：乐伐替尼标准治疗不适合作为RAI-R DTC的重分化药物。这一阴性结果同样具有重要临床意义，它防止了医生和患者将希望寄托于无效的治疗策略，避免了不必要的治疗延误和资源浪费。研究还提示未来重分化研究应更注重患者选择，可能针对具有特定基因突变(如BRAF、RAS)的患者，或探索更强效的选择性MAPK通路抑制剂。

该研究发表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上，为RAI-R DTC的治疗策略提供了关键证据，推动领域向更精准、有效的重分化治疗方案发展。