解析AP-1转录因子在肢带型肌营养不良2A型（limb-girdle muscular dystrophy 2A）的心脏病变和炎症中的作用

《In Silico Pharmacology》：Deciphering the role of AP-1 transcription factor in cardiac involvement and inflammation of limb-girdle muscular dystrophy 2A

该研究通过计算分析lgmd2a亚型及其心脏并发症，发现AP-1转录因子在基因网络中起核心调控作用，并关联到炎症与心脏损伤。通过筛选天然产物库，确定了4个潜在候选化合物，并运用分子动力学模拟验证其作用机制。

　　

摘要

计算方法为诸如肌营养不良症（包括肢带型肌营养不良症，LGMD）这类复杂疾病提供了深刻的见解。本研究聚焦于LGMD 2A亚型（calapinopathy，OMIM #253600）及其心脏并发症。研究旨在探讨异常表达的枢纽基因、路径紊乱的后果，以及民族医学在管理LGMD 2A中的作用。通过对GSE11681数据集的全面分析，发现了差异表达的基因，这些基因为构建蛋白质-蛋白质相互作用网络奠定了基础。在该网络中，AP-1作为核心转录因子脱颖而出，因其关键的调控作用而受到关注。研究强调了AP-1上调与LGMD 2A患者心脏并发症和炎症之间的重要关联。此外，研究还重点分析了LGMD 2A患者的心脏受累情况。为了调节FOS/AP1的异常表达，研究人员筛选了包含约30,926种天然化合物的天然产物活性库。此前已被证实有效的化合物（如槲皮素、表没食子儿茶素没食子酸酯、山柰酚、芍药花苷和姜黄素）也被用于比较评估。从该库中，4,5,6,7-四羟基-9,10-二氧蒽-2-羧酸、Cimicifugic Acid C和D、Rhodocladonic Acid以及Demethoxydeacetoxypseudolaric Acid B被确定为最具潜力的候选物质。通过广义Born模型和表面积溶剂化方法以及分子动力学模拟进一步分析了这些化合物的复合物结构。总之，本研究揭示了AP-1作为导致LGMD 2A相关心脏并发症和炎症的致病基因的重要作用。尽管本研究集中在特定患者群体上，但其发现可能具有普遍意义，适用于具有相似特征的其他人群。

图形摘要