肾脏替代疗法十年趋势：从积极干预到保守管理的演变

《Intensive Care Medicine》：Trends in renal replacement therapy: a decade of evolution toward conservative management

为解决急性肾损伤(AKI)患者肾脏替代疗法(RRT)启动时机这一重症监护领域长期争议问题，研究人员通过分析法国ICU十二年的临床实践数据，发现RRT使用率呈现持续下降趋势，且这种转变在关键临床试验发表前就已开始。该研究揭示了临床实践往往超前于循证证据的演变规律，为优化医疗资源配置提供了重要参考。

　　

在重症监护医学领域，急性肾损伤(AKI)是常见且严重的并发症，而关于何时启动肾脏替代疗法(RRT)一直是临床医生面临的棘手难题。长期以来，主流观点倾向于早期干预，旨在及时纠正代谢紊乱、预防液体超负荷，从而“抢占”器官衰竭的先机。然而，这种积极策略始终伴随着一个不容忽视的风险：过早启动RRT可能使患者暴露于不必要的侵入性操作、血管通路相关并发症以及其他附加疾病风险之中。

过去十年间，关于RRT启动时机的证据体系迅速扩充。早期的ELAIN单中心试验提示对术后患者早期启动RRT可降低死亡率，但该试验中所有随机入组患者实际上均已达到难治性液体超负荷的标准，这对于许多重症医生而言，本身就需要立即进行RRT。随后，更大规模、更具异质性的临床试验，如AKIKI、针对 septic shock（感染性休克）患者的IDEAL-ICU研究，以及规模宏大的STARRT-AKI试验，得出了不同的结论。这些研究显示，被随机分配到延迟策略组的患者中，有近40%最终根本不需要透析，且其生存率并未处于劣势。更值得注意的是，STARRT-AKI试验还发现早期治疗组患者长期透析依赖的风险更高。这些关键性证据共同促成了临床实践的显著转变，减少了大量“不必要”的RRT，并直接影响了2021年拯救脓毒症运动指南，该指南开始推荐保守的RRT启动策略。

然而，随机对照试验的证据仅揭示了故事的一部分。了解临床医生在真实世界环境中如何调整其临床实践，以及这些大型临床试验是否真正转化为临床和组织层面有意义的变革，同样至关重要。近期，Schmidt及其同事在《Intensive Care Medicine》上发表的研究，通过分析法国重症监护病房(ICU)十二年的RRT实践数据，为解答这一问题提供了丰富的视角。

研究人员利用大型的CUB-Réa数据库，涵盖了2008年至2019年间45,242例ICU住院记录。他们采用了中断时间序列模型进行分析，并将AKIKI试验的发表时间设定为一个预设的断点。这种方法使他们能够审视RRT使用率的变化是突然发生、逐渐演变，还是独立于这些标志性试验之外。法国为此项分析提供了一个独特的“自然实验室”，因为AKIKI和IDEAL-ICU这两项重要试验都源于法国，且许多中心直接参与了这些最终影响国际指南的证据生成过程。

该研究的核心发现引人注目：在AKI患者中，RRT的使用率在过去十年间稳步下降，从2008-2011年间的39.7%降至2016-2019年间的35.9%，相对降幅达20.8%。经多变量调整后，这一下降趋势得到确认，年粗率也从每1000例ICU住院中441次RRT治疗下降至339次。尤为关键的是，这种下降趋势在AKIKI试验发表之前很久就已经开始。2012-2015年期间已经显示出显著下降（37.4%），而中断时间序列分析表明，并非在2016年后出现突然的转折，而是既有的下降轨迹出现了加速。这表明，临床医生在主要临床试验结果公布之前的数年里，就已经开始采纳更具选择性的RRT使用策略。

这种现象并非没有先例。临床实践的发展往往先于确凿的试验证据，而非仅仅是对其作出反应。类似的情况也发生在肺保护性通气的采纳过程中：潮气量在1990年代就开始下降，远早于ARDSNet试验正式确立6 mL/kg的益处。对疾病概念的理解、早期的生理学研究、观察性数据以及关键意见领袖的影响，都在逐步改变着临床实践。事实上，在其他领域也观察到，大型临床试验的对照组有时会落后于真实的常规临床实践，例如在ARDS（急性呼吸窘迫综合征）中，被排除在ARMA试验之外的患者其潮气量已经低于该试验对照组所使用的水平，这凸显出试验有时是确认而非触发了临床实践的演变。在AKIKI试验之前，观察性研究已经表明许多严重AKI患者无需透析也能存活，而早期的干预性研究则提示在脓毒症患者中过早启动RRT可能有害。BicarICU-2研究也报告了类似模式，其中RRT使用率的减少更多归因于RRT启动时机实践的演变，而非碳酸氢钠治疗本身。这些信号很可能共同促成了一个日益增长的认识：在严密监测下等待，可能比以往认为的要更安全。

Schmidt等人的研究还通过比较参与和未参与AKIKI试验的中心提供了进一步的见解。尽管参与试验的中心倾向于使用更少的RRT，但在调整了这一因素后，全国性的整体下降趋势依然存在。这反驳了“试验污染”（指试验干预措施影响到对照组或非试验单位）是主要驱动因素的观点，转而支持一个更广泛的文化演变，这种演变是由学术会议、初步数据展示、专业网络以及累积的临床经验所塑造的。

该研究另一个同样重要的方面是观察到的治疗模式偏好的转变。间歇性血液透析的使用减少，而连续性肾脏替代疗法(CRRT)变得越来越普遍。这种模式与2012年KDIGO（肾脏病改善全球结局）指南强调对血流动力学不稳定的患者使用CRRT的建议相一致。然而，治疗模式的改变具有深远的影响，不仅关乎患者照护，也涉及人员配置模式、资源分配和成本。需要指出的是，RRT总体使用率的下降和向连续性模式的转变，似乎代表了临床实践中两个并行的变化，而非因果关联的现象。

作者们也承认欧洲范围内不断演变的伦理实践的影响。ETHI-CUS-2研究显示，倾向于更早做出治疗限制决策的动向，而慢性呼吸系统疾病患者群体（其治疗限制率较高）与较低的透析使用率相关。尽管此类因素可能对整体趋势有所贡献，但在整个队列（包括敏感性分析）中观察到的下降趋势表明，它们无法完全解释变化的幅度。

与所有大型回顾性分析一样，此项研究存在局限性。它揭示的是关联而非因果，且数据库缺乏诸如RRT具体指征、液体平衡、生化阈值或相对于AKI发病的确切时机等细粒度信息。没有这些详细信息，就无法排除疾病严重程度或病例组合随时间发生变化的可能性。值得注意的是，与减少RRT使用相关的患者层面获益（这是延迟启动策略的重要论据）并未在本研究中被捕捉到。无法区分延迟启动与有意的治疗限制仍然是一个关键挑战。尽管如此，此项研究的优势不在于因果推断，而在于其对真实世界实践演变的全景式描绘。

这一趋势的影响是巨大的。如果40%的患者可以安全地避免RRT，其带来的下游益处将非常显著：更少的导管相关血流感染（每1000个导管日发生5-10例，死亡率接近25%）、更少的操作并发症、减轻的工作量、提高的RRT机器可用性，以及多项经济学分析所强调的可观成本节约。在资源有限的环境中，避免不必要的RRT可能具有变革性意义，使得稀缺资源能够用于真正需要的患者。

展望未来，挑战不仅仅在于减少RRT的使用，更在于更智能地应用RRT。我们仍然缺乏经过验证的标准，以在不同环境下安全地实施延迟策略。动态风险模型、生物标志物和精准医学方法等工具，可能有助于确定哪些患者能够自发恢复，而哪些患者若缺乏及时支持则会病情恶化。强有力的长期随访也至关重要，以理解这些不断演变的实践对肾脏功能、患者功能状态和经济方面的影响。

Schmidt及其同事的研究提供了一个重要的视角，让我们了解临床医生如何内化新兴证据并重新校准其临床实践。向保守的RRT启动策略的渐进式转变，反映了重症监护领域更广泛的成熟过程：认识到积极的干预并不等同于更好的照护，而审慎应用的治疗克制，可以是一种积极的、深思熟虑的策略。他们的发现提醒我们，临床实践的演变很少是二元对立的或一蹴而就的。相反，它是一个缓慢而稳健的过程，由生理学理解、临床经验、专业文化以及最终为患者追求更好结局的集体努力所共同塑造。

为开展此项研究，研究人员主要应用了几项关键技术方法。研究基于法国CUB-Réa大型多中心临床数据库，该数据库涵盖了2008年至2019年间共45,242例ICU住院记录。核心分析方法为中断时间序列分析，这是一种用于评估干预或事件（此处以AKIKI试验发表为预设断点）对纵向数据趋势影响的统计模型。通过此模型，研究者评估了RRT使用率在断点前后的变化模式（骤变、渐变或无关）。此外，研究还采用了多变量调整模型以控制潜在混杂因素，并进行了敏感性分析以检验结果的稳健性，包括比较参与和未参与AKIKI试验的中心之间的差异。

研究结果

RRT使用率的十年趋势

分析显示，法国ICU中AKI患者的RRT使用率在2008年至2019年间呈现持续下降趋势。具体而言，RRT使用率从2008-2011年间的39.7%下降至2016-2019年间的35.9，相对降幅达20.8%。年度粗率也从每1000例ICU住院中441次RRT治疗下降至339次。这一下降趋势在主要临床试验（如AKIKI）发表前即已开始，并在试验发表后呈现加速态势，而非突然转折。

临床实践演变先于循证证据

中断时间序列分析表明，RRT使用率的下降并非始于2016年（AKIKI试验发表年份），而是在此之前就已存在明确的下降轨迹。2012-2015年期间的使用率（37.4%）已显著低于2008-2011年期间。这表明临床医生在大型随机对照试验结果正式发布前，可能已基于早期的观察性研究、生理学理解和专业交流，开始调整实践，趋向于更保守的RRT启动策略。

试验参与中心与全国趋势的比较

尽管那些参与了AKIKI试验的中心表现出更低的RRT使用倾向，但在统计上调整了“是否参与试验”这一因素后，全国范围内的下降趋势依然显著存在。这一发现削弱了“试验污染”作为趋势主要驱动力的解释，支持存在一个更广泛、由多种因素（如学术会议、初步研究结果传播、临床经验积累）共同推动的临床实践文化演变。

RRT治疗模式的转变

在研究期间，间歇性血液透析的使用减少，而连续性肾脏替代疗法(CRRT)的应用变得越来越普遍。这种模式转变与2012年KDIGO临床实践指南的建议相吻合，该指南推荐对血流动力学不稳定的AKI患者优先考虑CRRT。然而，RRT总体使用率的下降与治疗模式向CRRT的转变，在分析中被视为临床实践中两个独立但并行发生的演变。

其他潜在影响因素

研究者也探讨了其他可能影响趋势的因素，例如伦理实践的变化（如ETHI-CUS-2研究所提示的更早治疗限制决策）。虽然特定患者群体（如慢性呼吸系统疾病患者，其治疗限制率较高）的RRT使用率较低，但对整个队列和敏感性分析的结果表明，这类因素不足以完全解释所观察到的RRT使用率的大幅度、普遍性下降。

研究结论与意义

Schmidt等人的研究通过长达十二年的真实世界数据，清晰地描绘了法国重症监护领域在急性肾损伤患者肾脏替代疗法应用上的实践演变图景。核心结论是，RRT的使用呈现持续且显著的下降，并且这一转变在很大程度上先于关键性随机对照试验的正式发表，表明临床实践的文化已然发生变化，趋向于更保守、更具选择性的RRT启动策略。

此项研究的意义深远。首先，它强有力地证实了临床实践演变往往超前于顶级循证医学证据的规律，凸显了观察性数据、生理学理解、专业交流网络在塑造日常医疗行为中的重要作用。其次，研究结果验证了基于大型试验的“延迟策略”在真实世界中的可行性及其广泛采纳，预示着可能避免大量不必要的RRT。这直接转化为显著的临床获益，包括降低导管相关血流感染等并发症风险、减少医护人员工作量，以及重要的经济学效益，尤其是在医疗资源受限的环境中，优化资源配置的价值更为凸显。

然而，研究也指出了未来的挑战与方向。单纯“减少”RRT并非终极目标，关键在于“优化”其应用。当前缺乏统一、可操作的标准来安全地在不同医疗环境下实施延迟策略。未来的研究需要聚焦于开发动态风险预测模型、寻找可靠的生物标志物，以及探索精准医学方法，以更准确地甄别哪些患者能够从保守观察中获益，而哪些患者必须及时给予RRT支持。同时，加强对患者长期肾脏功能、生存质量及医疗经济结局的随访至关重要。

总之，这项研究不仅记录了一项具体治疗策略的变迁，更反映了重症监护学科整体的成熟与反思：认识到最积极的干预并非总是最优的选择，而审慎的克制，基于对疾病自然病程和个体风险的深刻理解，本身即是一种高级的临床决策艺术。实践的进化是一个渐进、多元驱动的复杂过程，其最终导向是为危重患者提供更安全、更有效、也更人性化的医疗照护。