重新审视LDL-C“越低越好”范式：聚焦强化抗栓治疗下的出血风险

《Internal and Emergency Medicine》：Can LDL-C be too low? Time to rethink the “lower is better” paradigm

本刊推荐：针对强化抗栓治疗背景下极低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）是否增加出血风险这一临床疑虑，研究人员通过评述随机试验与观察性研究数据，提出需在特定人群中审慎平衡降脂获益与出血风险的个性化策略，为优化ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）患者管理提供了新视角。

　　

在心血管疾病防治领域，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已被无数大型随机对照试验证实是减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的基石策略。“越低越好”的理念深入人心，尤其是在PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂问世后，患者甚至可以将LDL-C降至远低于传统目标的水平（例如<30 mg/dL）而未见明显安全性问题。然而，临床实践的复杂性总是挑战着简单的范式。当患者同时面临ASCVD和高出血风险，特别是需要接受强化抗栓治疗（如双重抗血小板治疗-DAPT或治疗剂量抗凝）时，将LDL-C推向“超低”水平的边际效益是否依然明确？其安全性是否在所有场景下都坚如磐石？这正是由Carmine Siniscalchi、Antonella Tufano、Tiziana Meschi、Egidio Imbalzano和Pierpaolo Di Micco共同撰写的致编辑信所探讨的核心议题。该文发表于《Internal and Emergency Medicine》，旨在引发对当前LDL-C管理策略在特定临床情境下的再思考。

研究人员并非质疑LDL-C降低本身的价值，而是采取了一种生成假设的谨慎视角。他们通过系统梳理和对比现有最高级别的循证医学证据（如FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES试验）与近期涌现的观察性及事后分析数据，揭示了一个潜在但尚未定论的现象：在广泛的、稳定的、接受他汀治疗的人群中，极低LDL-C本身并未显示出增加大出血或颅内出血的风险，这提供了首要的安心丸。然而，在止血系统承受额外压力的特定情况下——例如短期DAPT治疗的轻微缺血性卒中或高危TIA（短暂性脑缺血发作）患者，以及接受抗凝治疗的急性静脉血栓栓塞症（VTE）患者——较低的LDL-C水平（甚至<70 mg/dL）却与较高的短期出血事件发生率呈现出相关性。这种关联在动脉和静脉系统中均有观察到，提示其可能并非偶然。

为了支撑这一观点，作者并未进行原始的实验室研究或临床试验，而是主要运用了文献评述和数据分析的方法。其关键技术方法包括：1）大规模随机对照试验（RCT）数据再分析：重点参考了FOURIER（使用evolocumab）和ODYSSEY OUTCOMES（使用alirocumab）等研究，这些试验纳入了大量接受PCSK9抑制剂治疗的ASCVD患者队列，长期随访其心血管结局和安全性事件。2）观察性研究和注册登记数据分析：引用了针对特定临床场景的研究，例如接受DAPT的轻微缺血性卒中/TIA患者队列和RIETE等VTE注册登记数据库的数据，通过多变量调整处理潜在的混杂因素。3）事后分析（Post-hoc Analysis）：对已有临床试验数据进行深入挖掘，探讨预设主要终点之外的出血事件与基线LDL-C水平等的潜在关联。

研究结果

随机试验的总体安全性

来自FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES试验的证据最具说服力。这些研究规模庞大，许多参与者达到了远低于30 mg/dL的LDL-C水平，但并未观察到与大出血或颅内出血相关的超额风险。这表明，在广泛的、病情稳定的、接受他汀类药物治疗的ASCVD患者群体中，极低的LDL-C水平本身并不会增加出血风险。这些随机对照试验的结果是当前临床实践坚持强化降脂的基石。

特定临床情境下的风险信号

与随机试验的总体安全性形成对比的是，在止血平衡受到挑战的特定临床背景下，一些研究观察到了低LDL-C与出血风险的关联。在一项针对接受短期DAPT治疗的轻微缺血性卒中或高危TIA患者的研究中，随访90天时，LDL-C水平低于70 mg/dL的患者出血发生率更高，尤其是在联合使用替格瑞洛的情况下。另一项针对急性VTE并接受抗凝治疗患者的注册登记研究数据显示，即使在对贫血、癌症、肾功能不全和他汀使用等因素进行调整后，基线LDL-C水平低于70 mg/dL的患者早期出血事件仍然更多。

潜在机制的解释框架

文章谨慎地提出了一些可能的生物学假设来解释上述观察到的现象，但强调这些尚属推测，需要实验验证。潜在的机制可能包括：膜胆固醇水平过低对血小板反应性的细微影响，从而可能降低其聚集能力；对内皮屏障完整性的潜在损害，增加血管通透性；以及在发炎或衰老组织中可能存在的微血管脆性增加。然而，作者明确指出，目前尚缺乏直接实验证据将极低LDL-C与具有临床意义的出血事件明确联系起来。

研究结论与讨论

该致编辑信的核心结论在于对现有证据进行了一次审慎的合成与解读。它充分肯定了基于随机对照试验的“极低LDL-C总体安全”这一结论的有效性，坚持LDL-C降低在二级预防中的基石地位不应动摇。然而，它同时揭示了一个重要的细微差别：极低LDL-C相关的出血风险信号，可能并非普遍存在，而是集中出现在那些本已处于止血系统应激状态的患者身上，例如正在接受强化抗栓治疗（DAPT或抗凝）、年老体弱、合并多种疾病（如炎症、贫血）的个体。

因此，本研究的重要意义在于推动临床思维从“一刀切”的普遍化策略向更精细化的个性化风险管理转变。它呼吁临床医生在面对需要强化抗栓治疗且本身具有高出血风险因素的患者时，进行个体化的风险-获益评估。在实践层面，作者提出了务实的建议：首先，继续将证据支持的LDL-C目标值作为默认标准。其次，对于上述特定高危患者，临床医生可以合理地：重新评估其个体出血风险；权衡在当前阶段将LDL-C进一步降至远低于目标值以下的必要性与紧迫性；考虑在安全允许的情况下，优先序贯性地降级抗栓治疗（例如缩短DAPT疗程或调整抗凝强度），然后再考虑进一步强化降脂治疗。这些是基于患者中心原则的灵活决策，而非硬性规定。

总之，这项分析并未推翻“越低越好”的范式，但为其增加了一个重要的限定条件。它强调，在追求超低LDL-C带来边际心血管获益的同时，对于一小部分特定患者，需要警惕其可能放大的出血风险。这为未来针对性的前瞻性研究指明了方向，并促使临床医生在日益复杂的ASCVD患者综合管理中，运用更加 nuanced（细致入微）的临床判断。