循环肿瘤DNA检测在可切除结直肠癌术后管理中的真实世界实践：一项日本单中心观察性研究的中期报告

《International Journal of Clinical Oncology》：Real-world experience of circulating tumor DNA testing in resectable colorectal cancer: a Japanese single-institution observational study

语 本研究针对日本临床实践中循环肿瘤DNA（ctDNA）检测指导可切除结直肠癌（CRC）术后管理的可行性问题，开展了一项前瞻性观察性研究。结果显示，术后ctDNA阳性患者复发率达62.5%（以肝转移为主），阴性患者仅13.5%（以肺转移为主）；ctDNA清除与辅助化疗后无复发相关。该研究为ctDNA指导个体化辅助治疗策略提供了真实世界证据，尤其对因年龄或合并症无法参与临床试验的患者具有重要参考价值。

　　

在当今全球癌症负担排名中，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）稳居第三大癌症相关死因的“宝座”。尽管外科手术技术和辅助化疗（Adjuvant Chemotherapy, ACT）已取得长足进步，但术后复发仍是悬在患者头顶的“达摩克利斯之剑”——约20%的II期、50%的III期和30%的IV期患者仅靠手术无法根治。目前临床决策主要依赖病理分期，但缺乏能精准识别高风险复发人群的生物标志物，导致部分低危患者承受不必要的化疗毒性，而高危患者可能治疗不足。

近年来，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）作为检测分子残留病灶（Molecular Residual Disease, MRD）的“液体活检”工具崭露头角。多项研究证实，术后ctDNA阳性与显著降低的无病生存期（Disease-Free Survival, DFS）和总生存期（Overall Survival, OS）相关，且ctDNA状态可指导ACT决策：阳性者从化疗中获益明确，阴性者则可能安全避免过度治疗。然而，这些证据多来自严格控制的临床试验，ctDNA检测在日本常规临床实践中的应用价值，尤其对老年、合并慢性肾病等无法入组试验的患者群体，仍是一片迷雾。

为此，日本兵库医科大学的研究团队开展了一项前瞻性观察性研究，探索术后ctDNA检测在真实世界中的实施可行性与临床效用。研究成果发表于《International Journal of Clinical Oncology》，题为《Real-world experience of circulating tumor DNA testing in resectable colorectal cancer: a Japanese single-institution observational study》。

关键技术方法概述

研究纳入2023年6月至2025年6月期间接受根治性手术的CRC患者，于术后4-10周采集外周血，使用Guardant Reveal检测（一种不依赖肿瘤组织的ctDNA MRD检测技术）分析血浆中约2000个结直肠癌相关差异甲基化区域（Differentially Methylated Regions, DMRs），通过甲基化状态分区和二代测序技术判定ctDNA阳性/阴性。影像学随访按日本结直肠癌协会（JSCCR）指南每6个月进行，ctDNA阳性者需在1个月内完成早期影像学评估。治疗决策基于临床标准结合ctDNA结果共同制定。

研究结果

患者队列特征

56例接受术后ctDNA检测的患者中，18例（32.1%）为ctDNA阳性，38例（67.9%）为阴性。中位随访13个月，排除3例失访患者后，53例纳入分析。ctDNA阳性组更年轻（中位59岁），且IV期患者比例更高（37.5%）。

ctDNA阳性患者的复发模式与治疗反应

16例ctDNA阳性患者中，10例（62.5%）出现影像学复发，其中肝转移4例、淋巴结转移4例、腹膜转移1例。9例在检测后1个月内即发现复发。6例接受CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）辅助化疗，其中3例实现ctDNA清除并持续无复发；1例未化疗者快速出现腹膜转移。值得注意的是，连续监测显示ctDNA清除与化疗后无复发相关，而持续阳性提示疾病进展。

ctDNA阴性患者的复发风险与治疗降级

37例ctDNA阴性患者中，仅5例（13.5%）复发，以肺转移为主（3例），无肝转移发生。84.5%的患者未复发，其中多数II期患者未接受ACT，III期患者多采用卡培他滨单药或观察策略，体现了治疗降级的可行性。

复发部位与ctDNA状态的相关性

ctDNA阳性组复发以肝转移（36.4%）和淋巴结转移（36.4%）为主，中位复发时间仅2个月；阴性组则以肺转移（60%）为主，中位复发时间达6个月。肿瘤分馏值分析提示肝转移患者ctDNA水平较高，可能与肝脏血供丰富、ctDNA释放量大有。

研究结论与意义

本研究首次在日本真实世界场景中验证了术后ctDNA检测的可行性：检测成功率达100%，中位报告时间仅9天，可及时指导临床决策。ctDNA状态显著分层复发风险（阳性组62.5% vs 阴性组13.5%），且复发部位呈现差异化分布（肝转移集中于阳性组，肺转移见于阴性组），为个体化监测策略提供了依据。此外，连续ctDNA监测可动态反映治疗反应，清除者预后更优。

尽管存在单中心样本量有限、随访时间短、自费检测可能引入选择偏倚等局限性，但本研究弥合了临床试验与日常实践的鸿沟，证实ctDNA可作为CRC术后风险分层、辅助治疗决策和早期复发监测的互补工具。未来需扩大样本、延长随访，并探索ctDNA清除作为替代终点的价值，以推动精准医疗在结直肠癌管理中的深入应用。