瑞巴派特通过调控氧化应激、炎症与自噬通路对镉致肾毒性的预防作用研究

《Irish Journal of Medical Science (1971 -)》：Investigation of the preventive action of rebamipide versus cadmium nephrotoxicity effect in rats

本研究针对环境污染物镉引发的肾毒性问题，探讨了瑞巴派特的肾脏保护机制。研究人员通过建立镉致大鼠肾损伤模型，发现瑞巴派特能显著改善肾功能指标（尿素、肌酐、KIM-1），降低氧化应激标志物（MDA、GSH、SOD、CAT），抑制炎症因子（TNF-α、NF-κB、iNOS）表达，并调节自噬相关蛋白（Beclin-1、LC3）。该研究为化学性肾损伤的防治提供了新的潜在治疗策略。

　　

随着工业化进程加速，重金属污染已成为威胁人类健康的隐形杀手。其中镉（Cd）作为一种极具毒性的重金属，被美国毒物与疾病登记署（ATSDR）列为第七大危险物质，其肾毒性效应尤为突出。镉通过胃肠道吸收后，与金属硫蛋白（MT）结合形成Cd-MT复合物，在肾脏近端小管蓄积，导致氧化应激、炎症反应和细胞自噬紊乱，最终引发肾功能损伤。目前临床上尚缺乏特效解毒剂，这使得开发新型肾脏保护剂成为当务之急。

在这项发表于《Irish Journal of Medical Science (1971 -)》的研究中，Amr A.Abd Ellah等学者将目光投向了瑞巴派特（REBA）——一种通常用于治疗胃溃疡的药物。瑞巴派特已知具有抗氧化和抗炎特性，但其对重金属肾毒性的防护作用尚未明确。研究人员假设瑞巴派特可能通过多靶点作用机制缓解镉诱导的肾损伤。

研究团队将50只雄性Wistar大鼠分为五组：正常对照组、镉染毒组（5 mg/kg CdCl₂单次腹腔注射）、瑞巴派特低剂量干预组（100 mg/kg）、高剂量干预组（200 mg/kg）以及瑞巴派特单独给药组。药物干预方案设计为镉暴露前7天至暴露后2天连续给药，总时长9天，模拟了临床预防性用药场景。

关键技术方法包括：建立镉致肾毒性动物模型，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清肾功能指标（尿素、肌酐）和肾组织氧化应激标志物（GSH、SOD、CAT、MDA），评估炎症因子（TNF-α、NF-κB、iNOS）和自噬相关蛋白（Beclin-1、LC3）表达水平，并通过组织病理学检查验证肾脏结构改变。

效果评估与机制探索

研究结果显示，镉暴露导致肾功能严重受损，血清尿素和肌酐分别升高96.2%和61.7%，肾损伤分子1（KIM-1）激增384.3%。瑞巴派特干预后，这些指标呈剂量依赖性改善，高剂量组效果尤为显著。这表明瑞巴派特能有效保护肾功能，减轻镉引起的肾小球滤过率下降。

氧化应激调控作用

镉中毒使肾脏抗氧化防御系统崩溃：谷胱甘肽（GSH）下降69.2%，超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性分别降低76.9%和70.3%，而脂质过氧化终产物丙二醛（MDA）升高403.6%。瑞巴派特治疗恢复了抗氧化酶活性，高剂量使GSH、CAT和SOD分别提升119.1%、127.2%和188.5%，同时降低MDA水平61%。证明其通过增强机体抗氧化能力减轻氧化损伤。

抗炎机制解析

镉激活NF-κB信号通路，致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和核因子κB（NF-κB）分别上升241.8%、220%和337.3%。瑞巴派特高剂量干预使这三项炎症指标下降62%、45.9%和58.6%，表明其通过抑制NF-κB通路发挥抗炎作用。

自噬通路调节

研究发现镉扰乱自噬平衡：自噬启动蛋白Beclin-1减少78.9%，而自噬体标记蛋白LC3增加278.6%。瑞巴派特恢复自噬稳态，高剂量使Beclin-1提升203.2%，LC3下降57.9%，提示其通过调控自噬流清除受损细胞器。

组织病理学验证

镉暴露组肾脏呈现典型毒性改变：肾小管上皮细胞扁平化、刷状缘消失、空泡变性，伴肾小球毛细血管血栓和间质炎症。瑞巴派特治疗组肾脏结构基本恢复正常，仅低剂量组残留轻度小管损伤，高剂量组则几乎完全保护肾脏形态学完整。

该研究系统阐明了瑞巴派特对镉肾毒性的多重防护机制：首先通过清除自由基、恢复抗氧化酶活性遏制氧化应激级联反应；进而抑制NF-κB信号通路，减少促炎因子释放；同时调节自噬相关蛋白表达，促进受损细胞器清除。值得注意的是，瑞巴派特还使肾组织镉含量降低62.1%，提示可能影响镉的代谢分布。这些发现不仅为瑞巴派特的临床应用拓展提供实验依据，也为重金属中毒防治策略开发新思路——利用现有药物的多靶点特性，实现"老药新用"的转化医学价值。