卡培他滨联合免疫维持治疗改善复发转移性鼻咽癌生存：一项回顾性队列研究

《British Journal of Cancer》：Capecitabine combined with immunotherapy as maintenance therapy improves survival in recurrent/metastatic nasopharyngeal carcinoma: a retrospective cohort study

本研究针对复发/转移性(R/M)鼻opharyngeal癌患者一线化疗免疫治疗后维持方案选择难题，开展卡培他滨联合免疫治疗(Immu/Cape)对比单药免疫治疗(Immu)的回顾性队列研究，发现Immu/Cape显著延长中位无进展生存期(PFS)至27.87个月(单药组8.5个月)并提高3年总生存率(80.8% vs 65.4%)，尤其在EBV DNA>350 copies/mL、转移灶>5个等高危人群获益更显著，为优化R/M鼻咽癌维持策略提供重要循证依据。

　　

鼻咽癌作为一种具有明显地域分布特征的上皮性恶性肿瘤，在东南亚地区尤为高发。尽管根治性治疗手段不断进步，仍有10%-37%的患者面临复发或转移的困境。对于复发/转移性鼻咽癌患者，含铂双药化疗一直是标准的一线治疗方案，但疗效有限。近年来，免疫检查点抑制剂的出现为这类患者带来了新的希望，多项临床试验证实化疗联合免疫治疗能够显著改善生存，中位无进展生存期可达9.6-21.4个月。在这些研究中，患者在完成4-6个周期的化疗免疫诱导治疗后，通常继续接受免疫单药维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

然而，这种标准维持治疗方案是否已经达到最优效果？是否存在进一步提升的空间？卡培他滨作为一种口服氟尿嘧啶类药物，以其稳定的血药浓度和相对较低的毒性特征而备受关注。基础研究表明，节拍式给药的卡培他滨维持治疗可能通过抑制血管生成、激活免疫应答和直接细胞毒性等多重机制发挥抗肿瘤作用。既往研究也提示卡培他滨能够降低鼻咽癌患者的疾病复发风险。特别是刘国英团队的一项III期临床试验显示，在新诊断的转移性鼻咽癌患者中，卡培他滨维持治疗相比观察等待显著改善了无进展生存期，且毒性可控。

在当前化疗联合PD-1抑制剂后接续免疫维持治疗已成为复发/转移性鼻咽癌一线标准治疗的背景下，一个重要但尚未解答的问题是：在免疫维持治疗的基础上联合卡培他滨能否进一步改善患者生存？这一问题具有重要的临床意义，因为尽管现有治疗方案已取得一定成效，但患者的长期生存仍然不容乐观，特别是对于高肿瘤负荷的患者群体。

为了回答这一问题，来自中山大学肿瘤防治中心的研究团队开展了一项回顾性队列研究，比较了单药免疫维持治疗与免疫联合卡培他滨维持治疗在复发/转移性鼻咽癌患者中的疗效和安全性差异。该研究近期发表在《British Journal of Cancer》杂志上，为这一重要临床问题提供了初步答案。

本研究主要采用了回顾性队列研究设计，通过倾向评分匹配平衡组间差异。研究纳入了2018年12月至2024年6月在中山大学肿瘤防治中心治疗的257例复发/转移性鼻咽癌患者，这些患者均在一线化疗免疫诱导治疗后达到疾病控制（完全缓解、部分缓解或疾病稳定），随后接受至少一个周期的免疫联合卡培他滨或单药免疫维持治疗。研究人员收集了患者的人口学资料、治疗方案、复发/转移部位信息，并通过影像学检查和EBV DNA检测动态监测疾病状态。统计分析采用Kaplan-Meier法评估生存差异，Cox回归模型识别独立预后因素。

基线特征

研究共纳入257例患者，中位年龄45岁。在整体队列中，Immu/Cape组接受局部治疗的比例较高（50% vs 29.45%），且化疗免疫治疗后EBV DNA不可测的比例也更高（74.47% vs 60.12%）。经过倾向评分匹配后，两组各82例患者，基线特征达到均衡。

Immu/Cape与单药Immu维持治疗的生存结果

中位随访时间为27.3个月。在整体队列中，Immu/Cape组相比单药Immu组显示出更长的无进展生存期（中位PFS：31.6 vs 16.5个月；p=0.036），总生存期也有改善趋势（3年OS率：83.5% vs 71.6%；p=0.053）。匹配后队列中，这一生存优势更加明显：Immu/Cape组中位PFS为27.87个月，显著优于单药组的8.5个月（p=0.016）；3年OS率分别为80.8%和65.4%（p=0.027）。不同化疗方案和免疫药物之间的PFS和OS无显著差异。

多变量Cox回归分析显示，Immu/Cape维持治疗是改善PFS的独立预测因素（HR=0.31；95% CI：0.2-0.49；p<0.001）。其他独立预测因素包括治疗后EBV DNA状态和是否接受局部治疗。

不同亚组的治疗疗效探索性分析

亚组分析揭示了有趣的规律。按年龄分层显示，Immu/Cape在≤45岁和>45岁患者中均改善PFS，但OS获益主要在年轻组明显。

疾病负担与治疗获益密切相关。对于单一器官受累的患者，Immu/Cape未带来PFS或OS的显著改善。然而，在≥2个器官受累的患者中，Immu/Cape显著延长PFS（中位PFS：31.6 vs 7个月；3年PFS率：46.3% vs 20.2%；p=0.0015）和OS（中位OS：未达到 vs 33.3个月；3年OS率：74.7% vs 47.3%；p=0.01）。

类似地，对于≤5个转移灶的患者，未观察到明显获益，而>5个转移灶的患者则从Immu/Cape治疗中获得PFS（中位PFS：31.3 vs 6.33个月；3年PFS率：46.4% vs 11.9%；p<0.001）和OS优势（中位OS：未达到 vs 33.3个月；3年OS率：81.7% vs 47.9%；p=0.0016）。

基于EBV DNA状态的分析结果更为复杂。在治疗前EBV DNA≤350 copies/mL的患者中，Immu/Cape改善OS（3年OS率：94.1% vs 73.1%；p=0.026）但PFS无显著差异。相反，在EBV DNA>350 copies/mL的患者中，Immu/Cape延长PFS（中位PFS：12.93 vs 7.23个月；3年PFS率：43.4% vs 28.8%；p=0.033）但OS无差异。

治疗后EBV DNA状态具有重要预测价值。治疗后EBV DNA不可测的患者未从Immu/Cape中获得显著PFS或OS获益。而治疗后EBV DNA仍可测的患者则显示PFS明显改善（中位PFS：9.13 vs 2.07个月；3年PFS率：12.8% vs 0%；p<0.001），OS也有改善趋势。

局部治疗与维持方案的交互作用明显。接受局部治疗的患者未从Immu/Cape中明显获益，而未接受局部治疗的患者则显示PFS（中位PFS：31.6 vs 4.9个月；3年PFS率：48.9% vs 7.3%；p<0.001）和OS（中位OS：未达到 vs 36.23个月；3年OS率：73.0% vs 54.8%；p=0.024）的显著改善。

不良事件

安全性分析显示，Immu/Cape组手足综合征发生率显著更高（53.7% vs 9.8%），其中12.2%为3-4级事件。其他不良事件如血液学毒性、肝毒性、肾毒性、甲状腺功能减退和皮疹的发生率两组相当，无治疗相关死亡。

本研究通过严谨的统计分析证实，在复发/转移性鼻咽癌患者中，一线化疗免疫诱导治疗后采用卡培他滨联合免疫维持治疗相比单药免疫维持可显著改善生存结局，特别是对于高肿瘤负荷患者。这一发现具有重要的临床意义，因为它针对的是当前标准治疗中尚未满足的医疗需求——如何进一步提高高危患者的长期生存。

从机制角度看，卡培他滨增强免疫治疗疗效可能通过多种途径实现。节拍式给药的卡培他滨可诱导血管生成休眠，抑制肿瘤血管生成，同时增强对肿瘤相关抗原的免疫应答。研究显示，接受节拍式卡培他滨治疗的局部晚期鼻咽癌患者CD8⁺细胞、CD28⁺CD8⁺细胞和活化CD8⁺细胞水平显著升高。此外，口服氟尿嘧啶类药物可通过靶向肿瘤相关血管的内皮细胞发挥抗血管生成作用，从而通过清除远处微转移灶降低肿瘤负荷。

本研究的一个重要发现是治疗后EBV DNA水平作为独立预后因素的价值，这与既往研究一致，表明血浆EBV DNA水平可可靠反映肿瘤状态和负荷。亚组分析进一步明确，仅治疗后EBV DNA仍可测的患者从Immu/Cape维持治疗中获益，这强调了该类高风险患者需要更强化治疗的必要性。

转移病灶数量作为鼻咽癌患者的明确不良预后因素，在本研究中也被证实是强化维持治疗疗效的重要预测标志。对于超过5个转移灶的患者，Immu/Cape组合带来显著的PFS和OS获益，而病灶较少的患者则无明显获益，这为个体化治疗策略制定提供了依据。

局部治疗与维持方案的交互作用也值得关注。未接受局部治疗的患者从Immu/Cape中获益显著，提示该联合方案可能通过系统性疾病控制弥补局部治疗的缺失。

然而，本研究作为回顾性单中心研究存在一定局限性，包括潜在选择偏倚、治疗方案的异质性以及不良事件回顾性评估的准确性等问题。因此，研究结论需要多中心前瞻性临床试验进一步验证。

综上所述，这项研究为复发/转移性鼻咽癌的维持治疗提供了新的思路，特别是在免疫治疗时代如何通过联合治疗策略优化患者预后。卡培他滨联合免疫维持治疗可能成为高肿瘤负荷患者的新选择，为改善这类难治患者的生存带来了希望。未来需要前瞻性随机试验来验证这一策略，并进一步探索其作用机制和最佳适用人群。