α-酮戊二酸在纯及二元溶剂中溶解度的温度依赖性、溶剂效应及热力学分析

《Journal of the Indian Chemical Society》：Solubility determination and correlation, solvent effect and thermodynamic analysis of α-Ketoglutaric acid in pure and binary solvents at 283.15–328.15 K

本文针对α-酮戊二酸（AKG）在结晶纯化过程中因水溶性高导致收率低的问题，系统测定了其在283.15–328.15 K温度范围内于七种纯溶剂（水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇）及两种二元溶剂（水+甲醇、水+乙醇）中的固液相平衡溶解度数据。研究采用等温饱和法，并运用修正的Apelblat方程、Van't Hoff模型、λh模型、Wilson模型和NRTL模型对实验数据进行关联，发现Wilson模型拟合效果最佳。通过Hirshfeld表面分析和分子静电势面（MEPS）揭示了AKG与溶剂间的分子间相互作用，并利用KAT-LSER模型分析了溶剂效应，表明溶质-溶剂相互作用是影响溶解度的关键因素。热力学参数计算显示AKG的溶解为吸热、熵驱动的非自发过程。该研究为AKG的工业结晶纯化提供了重要的基础数据和理论依据。

　　

在医药和化工领域，化合物的溶解度是其结晶纯化工艺开发的关键物理化学参数之一。α-酮戊二酸（Alpha-Ketoglutaric Acid, AKG）作为一种重要的有机酸，在医学上具有广泛的应用前景，例如用于血液透析液、脑氨解毒、对抗氰化物毒性，以及作为某些心脏停搏液的组分。然而，AKG易溶于水的特性，使其在通过溶液结晶法进行大规模提纯时，面临溶质损失大、产物收率低的难题。因此，系统研究AKG在不同溶剂体系中的溶解度行为，深入理解其溶解机理，对于优化其结晶工艺、提高产品质量和收率具有重要的指导意义。目前，关于AKG在多种溶剂，尤其是在不同比例组成的二元混合溶剂中，随温度变化的系统溶解度数据尚属空白。为此，郑州大学化工学院的研究团队在《Journal of the Indian Chemical Society》上发表了研究成果，旨在填补这一数据空白，并为AKG的工业结晶过程提供坚实的数据支撑和理论指导。

为了全面表征AKG的溶解行为，研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先，使用等温饱和法在283.15 K至328.15 K的温度范围内，精确测定了AKG在七种纯溶剂（水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇）和两种二元混合溶剂（水+甲醇、水+乙醇）中的摩尔分数溶解度。其次，通过X射线衍射（XRD）和热重分析/差示扫描量热法（TG/DSC）对原料药及从不同溶剂中析出的晶体进行了表征，以确认实验过程中未发生晶型转变或分解，并测定了AKG的熔点和熔融焓。再者，借助基于密度泛函理论（DFT）的计算软件Gaussian 16W和波函数分析程序Multiwfn，对AKG分子进行了结构优化，并绘制了其分子静电势面（Molecular Electrostatic Potential Surface, MEPS），以预测分子的反应活性位点。同时，利用Crystal Explorer软件进行了Hirshfeld表面（Hirshfeld Surface, HS）分析及其相应的二维指纹图分析，以直观展示晶体中分子间的相互作用类型和强度。最后，运用多种热力学模型（包括修正的Apelblat方程、Van't Hoff方程、λh方程、Wilson模型、NRTL模型以及结合了Jouyban-Acree模型的Van't-JA模型和Apelblat-Jouyban-Acree模型）对实验测得的溶解度数据进行关联拟合，并计算了平均相对偏差（ARD）和均方根偏差（RMSD）来评估模型的准确性。此外，还通过Van't Hoff分析计算了溶解过程的标准摩尔焓变（Δ_solH_m⁰）、标准摩尔吉布斯自由能变（Δ_solG_m⁰）和标准摩尔熵变（Δ_solS_m⁰）等热力学函数，并利用KAT-LSER（线性溶剂化能关系）模型定量分析了溶剂性质（如氢键酸度、氢键碱度、偶极/极化性、内聚能密度）对溶解度的贡献。

4.1. α-酮戊二酸的表征

研究人员首先对AKG原料及其从不同溶剂中回收的样品进行了表征。XRD图谱显示，所有样品的特征衍射峰均与原料药一致，表明在实验温度和溶剂条件下，AKG的晶型没有发生变化，也未形成溶剂化物。TG/DSC分析结果表明，AKG在熔化前没有明显的失重，说明样品在测量过程中未发生分解。通过DSC曲线分析得到AKG的熔点（T_m）为388.4 K，熔融焓（Δ_fusH）为28.04 kJ·mol^-1，与文献值接近，验证了测量结果的可靠性。

4.2. MEPS分析

分子静电势面（MEPS）分析有助于预测分子中易于发生亲电或亲核攻击的区域。对于AKG分子，其两个羧基上的氢原子表现出最大的正静电势（60.71 kcal/mol），是潜在的氢键给体；而羧基上的氧原子则表现出负静电势（最低值分别为-36.93 和 -26.88 kcal/mol），是潜在的氢键受体。这表明AKG与溶剂分子之间形成氢键的可能性很大，是影响其溶解行为的重要相互作用。

4.3. HS分析

Hirshfeld表面（HS）分析能够可视化分子晶体中分子间的接触情况。二维指纹图分析显示，在AKG的晶体中，O…H/H…O接触占总表面的53.8%，这表明氢键是AKG分子晶体堆积中最主要的分子间作用力。这一结果与MEPS分析相呼应，进一步证实了氢键相互作用在AKG的溶解过程中的重要性。

4.4. 溶解度结果

实验测得的溶解度数据表明，在所有研究的纯溶剂和二元混合溶剂中，AKG的溶解度均随温度升高而单调增加。在纯溶剂中，AKG的溶解度顺序在283.15–303.15 K温度范围内为：甲醇 > 乙醇 > 水 > 异丙醇 > 正丙醇 > 正丁醇 > 正戊醇；在303.15–328.15 K温度范围内为：甲醇 > 乙醇 > 正丙醇 > 异丙醇 > 水 > 正丁醇 > 正戊醇。总体上，AKG在甲醇中溶解度最大，在正戊醇中最小。在二元混合溶剂（水+甲醇/乙醇）中，AKG的溶解度随着醇组分摩尔分数的增加而增大，并且在其混合溶剂中的溶解度高于在任一纯水或纯醇溶剂中的溶解度，表现出协同增溶效应。研究人员将这种现象归因于混合溶剂破坏了水或醇自身的氢键网络，从而更有利于AKG的溶剂化。

4.5. 溶解度数据关联

研究人员运用多种模型对溶解度数据进行了关联。计算得到的平均相对偏差（ARD）和均方根偏差（RMSD）表明，所有模型均能较好地关联实验数据。其中，Wilson模型的平均ARD最小（0.0951%），平均RMSD也最低（0.2480 × 10^-3），显示出最佳的拟合效果。这表明Wilson模型能更准确地描述AKG在这些溶剂体系中的固液相平衡行为。

4.6. 溶剂效应：KAT-LSER模型

通过KAT-LSER模型定量分析溶剂性质对溶解度的贡献。对于七种纯溶剂，模型的回归系数表明，溶剂的偶极/极化性（π*）和溶剂的内聚能（通过V_Sδ_H²/(100RT)项体现）对溶解度的相对贡献最大，分别达到35.42%和44.72%。而溶剂的氢键酸度（α）和氢键碱度（β）的贡献相对较小。这说明AKG的溶解过程不仅受特异性的氢键相互作用影响，非特异性的偶极-偶极相互作用以及克服溶剂自身内聚力所需的能量也起着至关重要的作用，体现了溶解过程的复杂性。

4.7. 溶解过程的热力学性质

通过Van't Hoff分析计算了AKG在不同溶剂中溶解过程的热力学函数。在所有溶剂中，标准摩尔溶解焓（Δ_solH_m⁰）和标准摩尔溶解熵（Δ_solS_m⁰）均为正值，而标准摩尔吉布斯自由能变（Δ_solG_m⁰）也为正值。这表明AKG的溶解是一个吸热、熵增的非自发过程。温度升高有利于溶解，这与实验观察到的溶解度随温度升高而增加的现象一致。通过计算焓和熵对吉布斯自由能变的相对贡献（%ξ_H和%ξ_TS）发现，在所有溶剂中，焓贡献（%ξ_H，范围54.40%-58.18%）均大于熵贡献（%ξ_TS），表明溶解焓变是驱动溶解过程的主要热力学因素。

本研究系统测定并深入分析了α-酮戊二酸在多种纯溶剂和二元混合溶剂中的溶解度行为。实验结果表明，AKG的溶解度强烈依赖于温度和溶剂的性质，在甲醇中具有最高的溶解能力。多种热力学模型成功关联了实验数据，其中Wilson模型表现最优。通过先进的分子表面分析技术（MEPS和HS）揭示了氢键是主导AKG溶解行为的关键分子间作用力。KAT-LSER模型进一步定量解析了不同溶剂效应对溶解度的贡献，凸显了溶剂极性和内聚能密度的重要性。热力学分析最终确认AKG的溶解是一个由焓主导的吸热、熵增非自发过程。这项研究不仅为AKG的工业结晶工艺开发提供了不可或缺的基础热力学数据，而且从分子水平深化了对溶解机理的理解，对类似药物分子的溶剂筛选和过程优化具有重要的借鉴意义。所建立的溶解度模型和阐明的溶剂效应规律，对制药工业中结晶工艺的理性设计和控制具有重要的指导价值。