宫颈长度变化介导自发性早产的母体风险因素：一项基于潜在生长曲线与中介分析的研究

《Communications Medicine》：Risk factors for spontaneous preterm birth are mediated through changes in cervical length

本研究针对早产预测中单一宫颈长度测量敏感性不足的临床挑战，通过潜在生长曲线分析量化妊娠期宫颈动态变化轨迹，发现孕前BMI、产次、早产史和流产史等关键风险因素均通过线性宫颈变化成分介导其对分娩孕周的影响，为高危人群的精准筛查提供了新的病理生理学解释。

　　

在全球范围内，早产（指妊娠满37周前分娩）始终是新生儿死亡和长期健康问题的主要诱因。尽管医学技术不断进步，但有效预防早产的手段依然有限，特别是美国食品药品监督管理局近期撤销了用于预防复发性早产的药物Makena（17-α羟基孕酮己酸酯）的批准，使得临床干预选择更为窘迫。在这一背景下，深入探究早产的病理生理学机制，寻找可靠的预测指标和干预靶点，成为围产医学研究的重中之重。

宫颈作为子宫的“守门员”，其形态变化是分娩启动过程中最早发生的生物力学事件之一。妊娠中期（通常指18-24周）通过经阴道超声测量的宫颈长度（Cervical Length, CL）是目前预测自发性早产（spontaneous preterm birth, sPTB）最有效的单一指标。临床通常将宫颈长度短于25毫米定义为“短宫颈”，这与早产风险增加六倍密切相关。然而，单一时间点的宫颈长度测量存在敏感性较低的局限性，且无法反映宫颈在整个妊娠期间的动态演变过程。另一方面，诸多母体特征（如年龄、体重指数（BMI）、产次、种族、吸烟史等）既与早产风险相关，也与宫颈缩短有关。一个关键的科学问题由此浮现：这些常见的母体风险因素，是否正是通过影响宫颈在妊娠期间的动态变化（即宫颈重塑），进而最终影响分娩时机？厘清这一中介机制，对于理解早产病因、开发新型干预策略具有重要意义。

为了回答这一问题，由Hope M. Wolf、Timothy P. York等领衔的研究团队在《Communications Medicine》上发表了他们的最新研究成果。他们利用美国底特律哈泽尔妇女医院前瞻性收集的大规模黑人孕妇队列数据，创新性地将潜在生长曲线分析（Latent Growth Curve Analysis, LGCA）与中介分析（Mediation Analysis）相结合，首次系统性地揭示了宫颈长度变化轨迹在母体风险因素与早产之间的中介作用。

本研究主要采用了以下几种关键技术方法：首先，研究基于一个包含5,111例黑人单胎妊娠的前瞻性队列（2005-2017年），排除了接受过孕酮或宫颈环扎术等可能改变宫颈自然病程的干预措施的孕妇。其次，核心分析方法是潜在生长曲线分析（LGCA），该模型利用孕期多次（中位数6次）经阴道超声测量的宫颈长度数据，为每位孕妇拟合出包含截距（Intercept, I，代表孕17-20周时的中期宫颈长度MTCL）、线性斜率（Linear Slope, L）和二次项（Quadratic, Q，代表加速/减速变化）的个体化宫颈变化轨迹。最后，研究采用因果中介分析和条件多重中介模型，同步评估了9个母体风险因素（涵盖母体健康、产科史、物质使用三大领域）通过上述三个宫颈变化成分（I, L, Q）影响分娩孕周（Gestational Age at Delivery, GAD）的间接效应。

表征妊娠期宫颈长度变化

研究人员首先比较了不同复杂度的LGCA模型。结果显示，包含线性和非线性（二次项）成分的模型对数据的拟合度最佳（CFI = 0.980, RMSEA = 0.027）。模型参数表明，在孕中期（17-20周），平均宫颈长度约为39.8毫米。自此之后，宫颈开始缩短，初始线性变化率较缓（μ_L= -0.266 mm/月），但随后呈现加速缩短的趋势（μ_Q= -0.333 mm/月）。宫颈变化轨迹的参数之间存在显著相关性：孕中期宫颈较长的女性，其宫颈缩短的线性速率较慢（r = 0.664），且其变化轨迹更倾向于呈现加速缩短的凹形曲线（r = -0.530）。通过绘制不同早产类型（极早产、早期早产、晚期早产）与足月产的宫颈长度平均轨迹，研究发现早产组的宫颈长度下降更为迅速，且各组间的平均宫颈长度差异大约从孕16周开始变得显著，这为临床在孕中期进行宫颈长度筛查提供了时间点依据。

中介通路的证据

接下来，研究构建了一个包含所有9个风险因素和3个宫颈变化成分的条件多重中介模型。该模型整体解释了分娩孕周26.5%的变异量（R2 = 0.265），模型拟合良好。综合分析因果中介分析（ACME）和条件多重中介模型的结果，证据最为一致的发现集中在四个母体风险因素通过线性宫颈变化成分（L）对分娩孕周的中介效应上：

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  既往早产史（Previous PTB）：既往早产史通过线性宫颈变化成分介导了其对分娩孕周总效应的近四分之一（ACME = -0.245, p < 0.001）。具体而言，有早产史的孕妇，其宫颈在孕期呈现更快速的线性缩短（a路径为负），而这与较短的分娩孕周相关（b路径为正）。这表明早产史对本次妊娠的影响，部分是通过导致宫颈更早、更快地缩短来实现的，可能与宫颈组织的重塑异常或损伤有关。
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  产次（Parity）：产次对分娩孕周的保护性作用（总效应为正）几乎完全由线性宫颈变化成分介导。较高的产次与较慢的宫颈线性缩短速率（a路径为正）相关，从而导向更长的妊娠时间。在多重中介模型中，间接效应甚至略大于总效应，提示该中介通路是产次影响妊娠时长的主要机制。
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  孕前BMI（Pre-pregnancy BMI）：孕前BMI对分娩孕周的总效应不显著，但存在显著的中介效应。在本研究队列（平均BMI处于超重范围）中，较高的孕前BMI与较慢的宫颈线性缩短（a路径为正）相关，这本身有利于延长孕周。然而，其直接效应（c‘路径）为负，两者符号相反导致总效应被“掩盖”。这种现象被称为“抑制效应”（suppression effect），提示孕前BMI对妊娠时长的影响复杂，可能同时存在通过宫颈和其他未知通路发挥的相反作用。
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  既往流产史（Previous Abortion）：与孕前BMI类似，流产史的总效应不显著，但线性中介效应显著。流产次数越多，宫颈线性缩短越快（a路径为负），从而增加早产风险。统计上，检测中介效应的统计功效有时高于检测总效应，这可能是导致此现象的原因之一。需要注意的是，本研究中的“流产史”合并了自然流产和人工流产，且未区分流产时的孕周。

研究结论与讨论

本研究通过严谨的统计模型，为“宫颈动态变化是连接母体风险因素与早产结局的关键桥梁”这一假说提供了强有力的证据。主要结论可归纳为以下几点：

第一，研究证实了常见母体特征对早产风险的影响，确实是通过宫颈长度变化来介导的。特别是既往早产史、孕前BMI、产次和既往流产史这四大因素，它们对早产风险的独特影响，至少部分是通过影响孕期宫颈的线性变化速率实现的。

第二，与单一的孕中期宫颈长度测量值（即LGCA模型中的截距I）相比，表征整个孕期宫颈变化趋势的线性成分（L）是更重要的中介变量。这意味着，通过多次测量获得的宫颈动态变化信息，比单次“快照”更能揭示早产的潜在机制，对未来改进预测模型具有重要启示。事实上，没有任何一个母体风险因素是仅通过截距成分介导的。

第三，尽管中介效应的规模可观，但仍存在其他解释机制的可能性。例如，既往早产史对本次妊娠的影响，除了宫颈通路外，可能还涉及与宫颈功能无关的途径（如血管、激素或心理应激通路）。此外，宫颈的其他特性（如通过弹性成像技术测量的宫颈硬度）也可能是潜在的中介因子。

第四，研究结果暗示，针对维持宫颈完整性的疗法可能有助于抵消既往不良暴露带来的风险。这为未来开发超越现有阴道孕酮疗法的新干预策略指明了方向。

总之，这项研究深化了我们对早产病理生理机制的理解，强调了将宫颈视为一个动态器官进行监测的重要性。尤其重要的是，该研究聚焦于早产健康差异最为显著的黑人女性群体，其发现有望转化为针对该高危人群的更精准筛查策略，从而为降低早产负担、促进母婴健康公平带来新的希望。