COMPARE-LAAO试验：左心耳封堵与标准治疗对口服抗凝药禁忌的高卒中风险房颤患者的比较研究

《Netherlands Heart Journal》：Left atrial appendage occlusion vs standard of care in high stroke risk atrial fibrillation patients ineligible for anticoagulation: COMPARE-LAAO

【推荐语】针对口服抗凝药(OAC)禁忌的高卒中风险房颤(AF)患者缺乏随机对照试验(RCT)证据的现状，COMPARE-LAAO研究首次尝试通过多中心RCT比较左心耳封堵(LAAO)与标准治疗(SOC)的疗效。尽管因入组缓慢提前终止，但该研究揭示了在此类患者中开展RCT面临的临床均势丧失等现实挑战，为后续研究设计和卫生政策制定提供了重要参考。

　　

对于罹患心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）的患者而言，最大的威胁之一便是由此引发的缺血性卒中。左心耳（Left Atrial Appendage, LAA）被认为是房颤患者形成血栓的"重灾区"，因此，口服抗凝药（Oral Anticoagulation Therapy, OAC）成为预防卒中的基石。然而，临床实践中存在一个棘手的困境：部分患者因既往出血史（尤其是颅内出血或胃肠道出血）或高出血风险等因素，被判定为存在OAC禁忌症或不适合长期使用OAC。对于这些"前有狼（卒中风险）后有虎（出血风险）"的患者，我们该如何保护他们？

左心耳封堵术（Left Atrial Appendage Occlusion, LAAO）作为一种介入治疗技术，旨在通过微创手术封堵左心耳，从源头上阻断血栓形成的路径，理论上可以在不使用或短期使用抗凝药的情况下，有效降低卒中风险。这一疗法已被一些国际指南推荐用于OAC禁忌的房颤患者（IIa或IIb类推荐）。但细究之下会发现，这些推荐所依据的随机对照试验（如PROTECT-AF、PREVAIL、PRAGUE-17）主要是在能够耐受OAC的患者中进行的。那么，一个关键问题悬而未决：对于真正存在严格OAC禁忌症的高危患者，LAAO相比标准治疗（Standard of Care, SOC，即抗血小板治疗或不进行抗栓治疗）是否真的更优？目前尚缺乏专门的随机对照试验证据。

为了回答这个至关重要的问题，荷兰的研究者们设计并启动了COMPARE-LAAO试验。这项研究旨在填补证据空白，评估LAAO在OAC禁忌的高卒中风险房颤患者中的有效性和安全性。研究方案设计为一项事件驱动、多中心、前瞻性、随机、开放标签、设盲终点（PROBE）的试验。然而，这项被寄予厚望的研究却遭遇了意想不到的挫折。尽管有15家具备心外科支持的荷兰医院参与，但在纳入69名患者后，试验因入组率极其缓慢而被赞助方提前终止。这使得研究无法获得足够的统计学效力来得出确凿结论，但其探索性结果和整个过程中暴露的问题，对于理解和推动该领域的发展具有独特的价值。相关研究成果发表在《Netherlands Heart Journal》上。

研究采用的关键方法概述

COMPARE-LAAO试验计划纳入609名CHA₂DS₂-VASc评分达标（男性≥2，女性≥3）但存在长期OAC禁忌症的房颤/房扑患者，按2:1随机分配至LAAO组或SOC组。主要疗效终点包括：1) 首次发生缺血性、出血性或不明原因卒中时间；2) 首次发生全因卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或系统性栓塞（SE）的复合终点时间。所有临床事件均由设盲的临床事件委员会裁定。研究采用Cox比例风险回归模型分析主要终点，并绘制Kaplan-Meier曲线。然而，由于实际入组患者数（69人）远未达到目标样本量，本文仅对结果进行描述性报告，未进行正式的统计学检验。

研究结果

患者纳入与基线特征

研究最终随机化了69例患者（LAAO组48例，SOC组21例）。患者的基线特征显示，这是一群高危人群，平均CHA₂DS₂-VASc评分约为4（LAAO组4.1±1.9，SOC组4.4±1.6），平均HAS-BLED出血评分也较高（LAAO组3.1±1.0，SOC组3.5±0.9）。既往出血史是入组的主要原因（LAAO组72.3%，SOC组85.7%），其中颅内出血和胃肠道出血最为常见。

手术操作特征与安全性

在尝试进行经皮LAAO的40例患者中，手术成功率为98%（39/40）。手术中位时间为46.9±19.4分钟。主要使用的封堵器为Watchman FLX（61.9%）和Amplatzer Amulet（35.7%）。术中并发症发生率低，包括一例心包积液、一例需要心包穿刺的心脏压塞（两者发生在同一患者）、一例鞘管血栓、一例经食管超声（TEE）探头并发症以及一例装置脱落导致缺血性卒中（后经皮取出）。所有并发症均未导致严重后遗症。

临床结局

在中位随访379天（IQR: 361-734天）后，报告了临床结局。由于存在交叉情况（如Fig. 1所示），结果同时按意向性治疗（Intention-To-Treat, ITT）原则和按治疗（As-Treated, AT）原则进行分析。

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  全因卒中：ITT分析中，LAAO组发生7例（15%），SOC组发生2例（10%）。AT分析中，LAAO组发生5例（12%），SOC组发生4例（14%）。
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  全因卒中/TIA/SE复合终点：ITT分析中，LAAO组发生10例（21%），SOC组发生4例（19%）。AT分析中，LAAO组发生8例（20%），SOC组发生6例（21%）。

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  其他终点：缺血性卒中、出血性卒中、主要出血（BARC 3-5）、次要出血（BARC 1-2）及全因死亡率在两个治疗组间的事件率相近（详见文中Table 3）。值得注意的是，两组均观察到较高比例的出血性卒中。随访影像学检查（3个月95%，1年46%）未发现器械相关血栓（Device-Related Thrombus, DRT），但22%的患者存在装置周围残余漏（Peri-Device Leak, PDL），其中大部分（88%）小于3mm。

研究结论与讨论

COMPARE-LAAO试验未能达到其主要目的，核心原因在于患者入组极其缓慢，最终导致提前终止。研究者深入分析了入组困难的深层原因：

1. 1.
   转诊障碍：对OAC存在严格禁忌症的判断多来自非心内科医生（如神经科、消化科医生），这些医生对LAAO技术的了解可能有限，导致转诊不足。
2. 2.
   治疗策略的"灰色地带"：对于高出血风险患者，医生对OAC禁忌的认定标准不一。即使不符合指南推荐，临床上使用低剂量直接口服抗凝药（DOAC）的情况常见，这减少了符合"严格OAC禁忌"这一入组标准的患者池。
3. 3.
   临床均势的丧失：这是最关键的因素。随着观察性研究和部分RCT（非专门针对OAC禁忌患者）证据的积累，以及指南的推荐，许多医生和患者已经相信LAAO对于OAC禁忌患者是一种优于SOC（即无有效卒中预防）的选择。他们不愿意让患者冒着被随机分到不接受任何积极卒中预防的SOC组的风险，因此更倾向于在临床试验之外直接进行LAAO（包括经皮或外科手术），或拒绝参与试验。类似的国际试验ASAP-TOO也因招募困难而提前终止，印证了这一全球性挑战。

重要意义与展望

COMPARE-LAAO试验的夭折本身传递出重要信息：在OAC禁忌的房颤患者中，进行LAAO与SOC比较的随机对照试验在现实中可能已不可行，因为临床界对此问题的"均势"已经丧失——共识似乎已经跑在了随机证据的前面。

这一现状对医疗政策产生了直接影响。在荷兰，由于缺乏来自RCT的"黄金标准"证据，LAAO目前尚未被纳入报销范围，导致该国患者无法像美国或许多其他欧洲国家的患者一样获得这种治疗选择，造成了医疗不平等。

研究者认为，对于这些缺乏安全有效替代预防方案的患者，LAAO应该作为一种治疗选择并获得报销，但这需要在少数经验丰富的中心， under 严格的病人选择标准下进行。同时，新的RCT（如CHAMPION-AF, CATALYST）正在比较LAAO与DOAC在可耐受抗凝患者中的效果，这些研究的结果可能为LAAO的广泛应用提供新证据，并重新开启荷兰关于LAAO未来的讨论。

总之，COMPARE-LAAO虽未完成其初始科学目标，但它深刻揭示了在医疗实践快速演进背景下进行特定RCT的现实困境，并凸显了为高危且治疗选择有限的患者群体寻找循证、可及的治疗方案的紧迫性。