芽囊原虫致病机制揭秘：从肠道屏障破坏到免疫微环境调控

《Animal Health Research Reviews》：Pathogenic mechanism for Blastocystis sp.: A review

本文针对人畜共患肠道寄生原虫芽囊原虫的致病性争议，系统综述其通过半胱氨酸蛋白酶破坏肠上皮紧密连接蛋白、调控细胞凋亡通路、诱导促炎因子释放及改变肠道菌群构成的多维度致病机制。研究整合体外细胞模型与动物实验证据，揭示不同亚型致病性差异，为寄生虫-宿主互作研究提供新视角，对肠道传染病防控策略具有重要启示。

　　

在全球范围内，芽囊原虫是一种广泛存在于人类和动物肠道中的单细胞厌氧真核生物。这种微生物的特殊之处在于，它既能引起无症状感染，又与多种肠道疾病密切相关，其致病性一直存在争议。随着分子生物学技术的发展，研究者发现芽囊原虫具有显著的遗传多样性，目前基于小亚基核糖体RNA基因已鉴定出42个亚型，其中ST1-ST4在人类感染中最常见。值得注意的是，不同亚型可能具有截然不同的生物学特性：某些亚型如ST4可能对宿主有益，而ST7则与肠道菌群失调和胃肠道症状相关。

这种微生物通过粪-口途径传播，在盲肠和结肠中定植，通过分泌半胱氨酸蛋白酶等毒力因子破坏肠道上皮屏障功能。肠道屏障是维持机体内部环境稳定的重要防线，其完整性受损可能导致抗原渗透、免疫激活和慢性炎症。芽囊原虫感染与炎症性肠病、肠易激综合征、荨麻疹等多种疾病相关，但在免疫正常个体中常表现为无症状携带状态，这种差异性使得其致病机制研究变得复杂而有趣。

为了系统阐明芽囊原虫的致病机制，研究人员在《Animal Health Research Reviews》上发表了这篇综述，全面总结了当前关于芽囊原虫传播、定植和致病机制的研究进展。研究团队从体外细胞实验和动物模型两个层面，分析了芽囊原虫与宿主相互作用的分子机制，特别关注了不同亚型在致病性方面的差异。

研究采用的关键技术方法包括：基于SSU rRNA基因的亚型分型技术用于鉴定不同芽囊原虫分离株的遗传特征；体外细胞培养模型用于研究寄生虫与肠上皮细胞的相互作用；实验动物模型用于评估体内定植和致病效应；蛋白质活性分析用于检测半胱氨酸蛋白酶等功能性蛋白的作用；免疫学检测方法用于分析细胞因子表达谱；微生物组测序用于评估肠道菌群变化。研究所用芽囊原虫分离株来源于人类和动物宿主。

2. 传播

芽囊原虫主要通过粪-口途径传播，可通过直接或间接接触方式在人和动物间传播。在发展中国家，由于卫生条件较差，其感染率显著高于发达国家。免疫功能障碍、宿主行为、年龄、地理位置、与家畜和宠物的接触程度以及气候条件等因素均可影响芽囊原虫的发生和传播。水源污染被认为是传播的关键因素，常规氯处理和过氧化氢处理对芽囊原虫的杀灭效果有限，增加了通过水源传播的风险。

3. 定植

组织学研究显示，芽囊原虫主要定植于盲肠和结肠的管腔或黏膜边缘。体外小鼠模型研究表明，不同分离株的黏附特性存在差异，如ST7-H表现出对结肠组织的更强黏附性。芽囊原虫DNA主要在大肠、所有结肠段以及约90%的盲肠和直肠中被检测到，在免疫抑制猪的小肠中也有发现，表明其定植偏好于大肠环境。

4. 致病机制

4.1 改变宿主肠道通透性

芽囊原虫通过多种方式破坏肠道屏障功能：降低紧密连接蛋白如occludin和ZO-1的表达；通过半胱氨酸蛋白酶降解细胞间连接蛋白；调控与肠道屏障完整性相关的microRNAs表达。ST7分离株表现出更高的黏附能力和更强的屏障破坏作用，而α-L-岩藻糖苷酶可能通过降解黏蛋白层加剧肠道通透性增加。

4.2 诱导宿主细胞凋亡

芽囊原虫感染可导致Bax/Bcl-2比率显著增加，激活caspase-3、-8和-9等凋亡通路。在肿瘤坏死因子依赖的肠道炎症模型中，感染可引起绒毛上皮细胞更新受损、绒毛不可逆缩短和凋亡率增加。半胱氨酸蛋白酶通过直接切割E-钙黏蛋白等黏附蛋白，破坏细胞间连接，触发线粒体凋亡通路。

4.3 免疫调节作用

芽囊原虫感染可刺激白细胞介素-6、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子上调。不同亚型引发不同的免疫反应：ST7可放大促炎细胞因子表达，下调诱导型一氧化氮合酶；ST4和ST1则触发有效的Th2和Treg免疫应答，对DSS诱导的结肠炎具有保护作用。芽囊原虫还可通过降解sIgA、产生吲哚-3-乙醛等代谢物，以及抵抗抗菌肽LL-37等方式实现免疫逃逸。

4.4 微生物效应

芽囊原虫与肠道微生物的相互作用复杂多样：ST7感染与细菌多样性降低、肠杆菌科和志贺氏菌比例增加相关；而ST1和ST3定植则与普雷沃氏菌、甲烷短杆菌等有益菌呈正相关，可能间接增强宿主免疫反应。ST4可通过促进Akkermans菌等有益微生物生长，增强黏液产生并减轻炎症。芽囊原虫与艰难梭菌共培养研究表明，微生物组成的改变可能影响其致病潜力。

5. 实际意义

在公共卫生方面，建议结合"过滤+氯/紫外线"家庭水处理、食品从业人员卫生培训和高危人群年度PCR筛查。治疗上，甲硝唑因耐药性问题不应作为首选，某些益生菌及其代谢物、银纳米颗粒等替代疗法显示出潜力。每3-5年应对分离株进行全基因组测序，为疫苗更新和公共卫生预警提供数据。

6. 结论与未来展望

芽囊原虫通过多种机制与宿主相互作用，其致病性受到菌株来源、区域差异、亚型特征和宿主背景等多因素影响。未来研究应聚焦于动物模型中芽囊原虫定植与免疫信号转导的机制联系，以及细菌衍生短链脂肪酸的作用，从而阐明各亚型在宿主相互作用中的功能差异，揭示其在调节肠道健康中的潜在作用。